SGLT-2 inhibitorok - hatékonyság és biztonság
Dr. Vessela Georgieva
Trák Egyetem, Stara Zagora
A vese szerepe a glükóz homeosztázisban
A vese a glükoneogenezissel és az elsődleges vizeletből történő glükóz visszaszívódásával befolyásolja a vércukorszintet. Egészséges embereknél átlagosan 180 g glükóz szűrődik ki az elsődleges vizeletben, amely újból felszívódik, hogy a test diurézissel ne veszítsen kalóriát [13]. Logikus lenne, ha a szállítási mechanizmus jóllakott lenne, és a legtöbbet a vesék választanák ki, amikor a vércukorszint emelkedik. A diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegek vizeletében a glükózszint azonban nem mindig felel meg annak plazmaszintjének. Ennek oka a megváltozott veseküszöb, azaz. fokozott glükóz visszaszívás. A visszaszívást nátrium-glükóz kotransporterek végzik. Két típust írtak le: az SGLT-2, amely az S1 és S2 szegmensekben helyezkedik el, és a glomerulusban a glükóz visszaszívódásának 90% -áért felelős, és az SGLT-1, amely a fennmaradó 10% -ot visszaszívja. Valójában az SGLT-1-et sokkal nagyobb mértékben expresszálják az enterociták, és szerepük hasonló - a glükóz felszívódása a béltartalomból. A vesék változékonysága a megnövekedett SGLT-2 funkciónak köszönhető [13,20] .
Hogyan keletkezett a vese glükóz transzporterének gátlásának gondolata?
Az SGLT-2-t kódoló gén mutációja olyan betegséget okoz, amelyet familiáris vese glükózuriának vagy vese diabétesznek neveznek. A diurézissel járó glükózveszteség ellenére ezeknél a betegeknél a plazmaszintje normális marad. Komoly klinikai következmények hiánya miatt egyes szerzők még azt is vitatják, hogy ez a mutáció betegséghez vezet [13]. .
Az SGLT-1 és az SGLT-2 első felfedezett gátlója a floricin volt, az almafa gyökereiből izolált természetes anyag. Glükózúrás hatása 1987-ben, részben hasnyálmirigy-eltávolított patkányok szubkután beadásával jött létre. Ezt követően kiderült, hogy a hiperglikémia csökkentésével a floricin növeli az inzulinérzékenységet, ami reményt ad az antidiabetikus gyógyszerek új osztályának kifejlesztésére. Per os vegyítve a floricin a gyomor-bél traktusban laktózzá bomlik le, és elveszíti a glükóz kotranszporterekre gyakorolt hatását, de a molekula módosítása nem csak lehetővé teszi ezt a beadási utat, de növeli az SGLT-2 iránti szelektivitását is [19]. .
Képviselők:
A meglévő SGLT-2 inhibitorok a dapagliflosin, a kanagliflosin és az empagliflosin. A dapagliflozint Bulgáriában engedélyezték.
A kanagliflozin gátolja az SGLT-2-t és az SGLT-1-t is, míg más gyógyszerek csak az SGLT-2-t [20]. .
A dapagliflozint napi 5-10 mg dózisban írják fel. Szájon át történő felszívódása gyors. A plazma felezési ideje 14 ± 9 óra. A máj és a vese UDF-glükuroniltranszferáz metabolizálja, az inaktivált metabolitok, valamint maga a gyógyszer a vizelettel ürül [4]. .
Terápiás hatás:
Antihiperglikémiás aktivitás
Az SGLT-2 inhibitorok csökkentik az éhomi vércukorszintet és a glikált hemoglobint monoterápiaként és más antidiabetikus szerekkel kombinálva. Hatásmechanizmusuk (a nátrium-glükóz kotransporterek reverzibilis blokkolása a glomerulusokban) független a béta-sejtek működésétől és az inzulinrezisztenciától [6,12,20,23] .
A dapagliflozin tartósan csökkenti a glikált hemoglobint 0,5–0,8% -kal [4] .
Egy kettős-vak, randomizált vizsgálat szerint 714, 55–80 éves, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél, 100 vagy 300 mg kanagliflozinra vagy placebóra randomizáltak, több mint 104 héten át tartó időszak alatt a glikált hemoglobin csökkenése mérsékelt volt: 0,43% 300 mg és 0,32 dózis 100 mg dózisban [21] .
Az empagliflozin metforminnal kombinálva 0,7% -kal csökkentette a glikált hemoglobint 10 mg empagliflozin dózisnál és 0,77% -kal 25 mg dózisnál. A placebo csoportban (metformin + placebo) a csökkenés 0,13% volt. A metformin + szulfanilurea + empagliflozin hármas kombinációja 10 mg empagliflozin dózisnál 0,82% -kal, 25 mg-os dózisnál 0,77% -kal csökkentette a glikált hemoglobinszintet, szemben a metformin + szulfanilurea + placebóhoz randomizált hüvely 0,17% -os csökkenésével [8]. ] .
Egy másik hármas kombináció (pioglitazon + metformin + empagliflozin) 10 mg-nál 0,59% -kal, 25 mg-nál 0,72% -kal csökkentette a glikált hemoglobint [10]. .
További előnyök
Az SGLT-2 inhibitorok szedésének további előnyei a fogyás, a vérnyomás csökkentése és a vér urátszintjének csökkentése.
A súlycsökkenés a glükózuria miatt bekövetkező kalóriavesztésnek köszönhető, és a terápia elején a vízhajtó hatás is szerepet játszik. Különböző vizsgálatok szerint a betegek 1–5 kg-ot fogynak. Leginkább a zsír veszít, beleértve a zsigeri szerveket is. A hatás tartós, a fenti oknál fogva a legszembetűnőbb [12] .
Ugyanakkor egy 86 típusú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg vizsgálata szerint, akik 90 héten keresztül napi 25 g empagliflozint szedtek, jelentősebb fogyást csak az első héten figyeltek meg. Az ezt követő fogyás kisebb, és nem felel meg azoknak a kalóriáknak, amelyeket el kell veszíteni a gyógyszer által kiváltott glükózuria miatt. A mintában az átlagos testtömeg-index 29,8 ± 4,5 kg/négyzetméter volt. A 90. héten az átlagos súlycsökkenés 3,2 ± 4,2 kg volt, ami napi 78 ± 103 kcal kalóriahiánynak felel meg. Ugyanakkor a megnövekedett glükózuria miatt az átlagos kalóriaveszteség napi 217 ± 59 kcal. A betegeknél megfigyelt súlycsökkenési görbe nem felelt meg a tanulmány készítőinek matematikai modelljeinek, és a súlycsökkenés csak az előre jelzett fogyás 38 ± 53% -a volt. Ennek az eltérésnek az oka a szerző munkacsoportja szerint a betegek megnövekedett kalóriabevitele - a test adaptív válasza a vizeletben fellépő fokozott glükózveszteségre válaszul [5] .