2-es típusú diabetes mellitus, immun- és bőrreaktivitás
Dr. R. Sokolova, Dr. Prof. Yankova, Dr. Abadjieva Ts
Orvosi Egyetem Bőrgyógyászati és Venerológiai Tanszék - Plovdiv
Kulcsszavak: 2-es típusú cukorbetegség, immunrendszer, citokinek, immunrendszeri sejtek
Bevezetés:
A DM magában foglalja az anyagcsere-rendellenességek heterogén csoportját, amelyet hiperglikémia jellemez az inzulin szekréciójának zavarai miatt. Az inzulinrezisztencia a béta-sejtek diszfunkciójával együtt tükrözi a DM2 patogenetikai aspektusát [1]. A DM2 fejlődésének számos oka van. A legnagyobb jelentőséget az elhízás járványának, a kóros gének felhalmozódásának, a mozdulatlanságnak, a stressznek, az alkoholfogyasztásnak, a dohányzásnak és az életmóddal kapcsolatos egyéb tényezőknek tulajdonítják [2]. Az elhízás mint tényező szoros összefüggést mutat az inzulinrezisztenciával és a DM2 későbbi fejlődésével. A zsírszövet gyulladása fontos szerepet játszik az inzulinrezisztencia patogenezisében. A zsírszövetben lévő adipociták és gyulladásos sejtek szekretálják a citokineket, kemokineket és hormonokat, például az adiponektint, a leptint, az rezisztint, a visfatint, a tumor nekrózis-faktort alfa (TNF-a), az interleukint (IL) -6, IL-1 és a monocita hemoatint. protein-1 (MCP-1) [3]. Mindezek az adipokinek és citokinek a DM2-hez kapcsolódnak. Ezenkívül további citokinek termelésével, a makrofágok, a neutrofilek, a limfociták, az eozinofilek és az immunrendszer más sejtjeinek aktiválásával befolyásolják az immunfunkciókat.
Diabetes mellitus és limfociták
A szülő limfoid sejt megkülönböztetése után a T limfocita prekurzorok a csecsemőmirigybe vándorolnak, ahol érettek, különböző szakaszokon mennek keresztül, és specifikus T-sejt receptorokat (TCR) szereznek. A differenciálódás bejáratánál a T-limfociták megszerzik a differenciálódás sejtfelszíni molekuláit, az úgynevezett cluster of diferenciációt (CD). A CD8 + T limfociták, amelyek egy citotoxikus szuppresszor szubpopuláció, olyan effektor sejtek, amelyek citotoxikus funkcióval rendelkeznek, részt vesznek a sejtek által közvetített immunitásban. Szabályozó funkciójukkal gátló hatást fejtenek ki az IgE által közvetített allergiás gyulladásra [5]. A CD4 +, egy segítő-indukáló szubpopuláció, központi szerepet játszik az immunválasz és a T- és B-sejtek, a makrofágok és az immunrendszer más sejtjei közötti kölcsönhatás szabályozásában citokinek előállítása révén. Mosmann és mtsai. [4] megállapította, hogy a CD4 + két külön alcsoportra differenciálódik - az 1 (Th1) és a 2 (Th2) T-helper limfociták, különböző funkciókkal és citokinprofillal antigén stimuláció esetén. A Th1 IFN-γ, IL-2, TNF-α és limfotoxint (LT) termel, a Th2 limfociták pedig szekretálnak citokineket, például IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 és IL-13 [5] .
A T-szabályozó limfociták (Treg) expresszálják a CD4 + CD25 + -ot. A Treg gátolja a bazofilek, hízósejtek és eozinofilek által kiválasztott allergiás gyulladás mediátorainak kialakulását. Gátolják az IgE receptor FcεR1 expresszióját hízósejtek által [6]. A hiperglikémiában és elhízásban szenvedő betegeknél a Treg száma csökken a megnövekedett szérum leptin koncentráció miatt [7]. A Treg ezen csökkent aktivitása előfeltétele annak, hogy a test könnyebben érzékeny legyen a különféle allergén-szenzibilizáló tényezőkkel szemben.
Diabetes mellitus és eozinofilek
Az eozinofilek a fő sejtek, amelyek részt vesznek az allergiás reakciókban és az allergiás gyulladásban. Gyulladásos sejtek, amelyek szerepet játszanak a késői fázisú allergiás bőrreakciókban és a késői fázisú légúti válaszokban. Az eozinofilek IgE receptorokat és különféle kemokineket expresszálnak. A kemokineket négy alosztályba (CXC, CC, CX3C és XC) osztályozzák. A kemokinek biológiai hatásait a specifikus receptorokkal való kölcsönhatásuk közvetíti [12]. Az eozinofil kemotaxisban részt vevő fő receptor a CCR3, amelyet a Th2 és a hízósejtek is expresszálnak [13]. A CCR3 fő kötő ligandumai az eotaxin, az eotaxin-2, az eotaxin-3, a monocita-kemoattraktáns fehérjék (MSP-2, MCP-3, MCP-4) és a CCL5/RANTES (aktiválással szabályozva, normál T-sejt expresszálódik és szekretálódik) [14] .
A kemokinek, az eotaxin, az MCP-3 és a RANTES bőrelváltozásokban expresszálódnak atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél [15]. Az MCP-1-et keratinociták expresszálják atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél [16]. Az atópiás bőrbiopsziákon magas a RANTES szintje. A RANTES fő forrása valószínűleg a dermális fibroblasztok. A RANTES jelenléte magyarázhatja az eozinofilek túlsúlyát is az atópiás bőrelváltozásokban. Az allergiás anyagok atópiás betegek bőrébe történő befecskendezése az MCP-3 és a RANTES RNS expresszióját indukálja, az MCP-3 injekció után 3 órával, a RANTES esetében pedig 24 órával a csúcsértékkel [17]. Másrészt az MCP-1 plazmaszintje szignifikánsan magasabb elhízott és DM2-ben szenvedő betegeknél. A klinikai adatok azt mutatják, hogy összefüggés van a szérum MCP-1 szintjei, az inzulinrezisztencia és a DM2 között. Vizsgálatok kimutatták, hogy a DM2-ben szenvedő betegeknél az MCP-1 szintje megemelkedett, és az MCP-1 magas szintje növeli a cukorbetegség kockázatát [18]. Az elhízott betegeknél a RANTES és az eotaxin szérumszintjének emelkedését is megfigyelték az elhízott alanyokhoz viszonyítva, kontrollként. Egy nagy kohortos vizsgálatban kimutatták, hogy a megemelkedett RANTES szintek jelenléte összefügg a DM2-vel [19]. .
Másrészt DM2-ben szenvedő férfiaknál kiderült, hogy a perifériás vérben az eozinofilek száma pozitívan korrelál az albuminuria mértékével. Ez az allergiás betegségek, az eozinofilszám megnövekedése és a diabéteszes nephropathia közötti lehetséges kapcsolatra utal DM-ben szenvedő férfiaknál [20]. .
Diabetes mellitus és hízósejtek
A hízósejtek az allergiás reakciók kialakulásához elengedhetetlen sejtek. Az IgE által közvetített allergiás megbetegedések effektorsejteként az emberi hízósejtek expresszálják az IgE antitestek FcRI receptorait. Tipikus, gyors típusú allergiás reakció esetén az egyik hízósejt két IgE-molekulát keresztköt az FcRI-vel. Gyors szekvenciális események lépcsőjét kapják, amelyek degranulációt és a mediátorok felszabadulását okozzák. A hízósejtek különféle ingerekből képesek degranulálódni. A katekolaminok és a sejt-sejt kölcsönhatások, például a hízósejt-fibroblaszt, aktiválhatják a hízósejteket és a citokin expressziót [21] .
Xu és mtsai. [22] kimutatta az egerek zsigeri zsírszövetében lokalizált hízósejtek jelenlétét. A hízósejtek a környező zsírszövet erek közvetlen közelében helyezkednek el, kifejezett fibrózisú helyeken. Számos hízósejtet találtak az emberi bőrben is. Tekintettel a bőr gátfunkciójára és a szubkután zsírszövet közvetlen közelségére, a szubkután zsírszövet hízósejtjei támogatják a bőr immunrendszerét.
A zsírszövet immunhisztokémiai vizsgálata antitriptáz monoklonális antitestekkel DM2-ben szenvedő betegeknél azt mutatta, hogy a triptaz- és kimáz-pozitív sejtek (hízósejtek) száma korrelált a fibrózis felszínével. A hízósejtek degranulálódnak a zsírszövetben, és felszabadítják a proteáz enzimeket, a kimázt és a triptázt. Divoux és mtsai. [23] összefüggést mutatott ki a plazma glükóz, a glikált hemoglobin (HbA1c) és a triptáz-pozitív sejtek között. Másrészt a hízósejtek elősegíthetik a DM2 fejlődését azáltal, hogy közvetlenül hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához a szekretált tényezők, például az IL-6 termelésén keresztül, vagy közvetett módon más immunsejt-típusokra, különösen a makrofágokra hatva [23]. Wang és mtsai. [24] kimutatta, hogy a hízósejt-hiányos egereknél jobb volt a glükóz tolerancia és az inzulinérzékenység, mint a kontrollokban. Hízósejt-stabilizátorok - nátrium-kromoglikát (Intal; Cromolyn) és ketotifen - beadása után szerzett DM2-es egerekben súlycsökkenést, hiperglikémiát és az inzulin tolerancia javulását figyelték meg. A mediátorok felszabadulásának gátlása a hízósejtekből membránjuk stabilizálásával nemcsak megakadályozza az étel okozta elhízást és a cukorbetegség kialakulását, hanem terápiás hatással is bír.