Terápiás megközelítés neutrofil asztmában
Dr. Vanya Jurukova, docens
Tüdőbetegségek Osztálya, MU-Szófia, MHATB "St. Sofia" EAD, Szófia
Az asztma heterogén krónikus betegség, amelynek súlyos formái nagyrészt nem kontrollálhatók. A neutrofil asztmát még vizsgálják, és hatékony innovatív terápiát igényel. A személyre szabott megközelítés javítaná az asztma kontrollját biomarkerekkel - a fenotípusok/endotípusok előrejelzői, a célzott kezelésre adott válasz és más terápiás lehetőségek.
Kulcsszavak: asztma, neutrofilek, kezelés
Az asztma súlyossága, természettörténete és a kezelésre adott válasz heterogén, és ez a heterogenitás tükrözi a mögöttes mechanizmusokat. A hasonló tünetek ellenére a betegek eltérő módon reagálhatnak ugyanarra a kezelésre. Ezért pontos gyógyszert kell alkalmazni a beteg endotípusára irányuló célzott kezelés körvonalazására.
Az elmúlt évtizedben sok bizonyíték gyűlt össze a Th2 (T2-magas) endotípusú asztma tekintetében. Biológiai kezeléseket fejlesztettek ki a súlyos allergiás vagy eozinofil asztma T2 citokinjeinek megcélozására.
Másrészt a He-T2 (Th2-alacsony) endotípust még mindig kevéssé tanulmányozzák, és nem engedélyezték célzott kezelésre. A nem T2 (Th2-alacsony) asztma nem ritka, és egyes kutatók szerint az asztmás betegek 50-75% -ánál figyelhető meg [1,2]. Más szerzők azt találták, hogy a betegek többségénél (> 90%) neutrofil bronchitis mutatkozott és eosinofil fenotípust figyeltek meg az inhalációs szteroidok (ICS) csökkentése után a köpet újbóli vizsgálatakor. A legtöbb nem T2 asztma neutrofil.
A neutrofil asztmát (HA) a 2. típusú gyulladás markereinek jelenléte nélküli asztmának definiálják, amelyben kvantitatív köpetcitometriát alkalmazva a neutrofilek 40-76% [3]. .
Neutrofil típusú légúti gyulladás figyelhető meg ózonnak, porszemcséknek, fertőzéseknek, levegőben lévő endotoxinoknak, dohányzásnak és vegyszereknek való kitettség után, ha taxonszerű receptorok (TLR) expresszálódnak. A HA köpetanalízise a veleszületett immunreceptorok (TLR2, TLR4 és CD14) és a gyulladásgátló citokinek (IL-8 és IL-1ß) fokozott expresszióját mutatta [4]. A TLR aktiválása váltást vált ki a Th1 és Th17 válaszokra, ami IL-8, IL-1ß, IFN γ és TNF-α keletkezéséhez vezet [5,6] (1. ábra). A HA-ban kimutatták a neutrofil aktív mediátorok, például az IL-8, a neutrofil elasztáz, az MMP-9, az IL-17A, az LTB4, a GMCSF és a TNF-a megemelkedett szintjét a vérben, a bronchoalveoláris folyadékban (BAL) és a hörgőhámban.
1. ábra: A neutrofil gyulladás és a bronchiális hiperreaktivitás mechanizmusa nem T2 asztmában [6]
A neutrofil asztma stratégiája
Az endotipizálás fontos az ICS dózisának újraértékeléséhez. A súlyos klinikai tünetek, a relatív ICS-rezisztencia, a megnövekedett bronchiális hiperreaktivitás és a T2 gyulladás bizonyítékainak hiánya (pl. Normális eozinofilek a vérben és/vagy a köpetben, a szérum IgE vagy FeNO) vagy a magas köpetben lévő neutrofilszám nem elegendő ok a -T2 asztmára [ 7] .
Nem gyógyszeres kezelés
A dohányzásról való leszokás
A dohányzás az asztmában szenvedő dohányzó betegeknél az IL-17A és a neutrofilek szintjének növekedéséhez vezet az endobronchiális biopsziákban a nemdohányzókhoz képest [8]. A dohányzásról való leszokás az FEV1 jelentős javulásával és a köpet neutrofilek számának csökkenésével társult az asztmában ahhoz képest, aki továbbra is dohányzik.
Alacsony zsírtartalmú étrend
Számos olyan gént (pl. S100P és S100A16) azonosítottak, amelyek expressziója fokozott az asztmásokban a magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú ételek elfogyasztása után [9], amelyek valószínűleg közvetítik a neutrofilek felhalmozódását a légutakban. Az alacsony zsírtartalmú étrendhez képest a magas zsírtartalmú étrend a köpet neutrofiljeinek megnövekedésével és a Toll-szerű receptor 4 mRNS expressziójának növekedésével és a hörgőtágító válasz csökkenésével járt.
Súlycsökkenés elhízás esetén
Egy elhízott és súlyos asztmás betegek bevonásával végzett randomizált vizsgálatban egy 6 hónapos testsúlycsökkentő program (alacsony kalóriatartalmú étrend, szibutramin és orlisztát kombinációjával) jelentős javulást eredményezett az asztma és az FVC kontrollban, csökkentette a tüneti napokat és mentőgyógyászat és sürgősségi látogatások alkalmazása a fogyás nélküli stratégiákhoz képest [10] .
A bariatrikus műtét jelentős csökkenést mutat a gyulladás szisztémás markereiben, beleértve a nagyon érzékeny C-reaktív fehérjét és a leptint asztmás és asztmás betegeknél, de IL-6, IL-8, TNF-α és GM-CSF változások nélkül [11] .
Hörgő hőre lágyuló műtét
A hörgő hőre lágyuló műtéte javítja az asztma, a VED, az életminőségi kérdőívek eredményeinek, a tünetek nélküli napok százalékos arányának és a mentő drogok használatának csökkenését, súlyos exacerbációkat, sürgősségi osztályok látogatását és a munkából/iskolából kimaradt napokat [12] . Ezt a módszert kontrollálatlan asztmásoknál alkalmazzák, tartós tünetekkel, gyakori exacerbációkkal és súlyos bronchiális hiperreaktivitással (PC20 esetén) Farmakológiai kezelés
A kortikoszteroidok dózisának csökkentése
A HA gyengén reagál a kortikoszteroidokra. Az ICS leállítása vagy csökkentése az asztmában szenvedő nem eozinofil betegek kétharmadában (köpet eozinofilekkel) [13] .
Bronchodilatátorok
Az ICS-hez egy hosszú hatású muszkarin antagonista (DDMA) és egy hosszú hatású béta-agonista (DDBA) hozzáadása meghosszabbítja az első exacerbációig eltelt időt, javítja a tüdő működését és a tüneteket [7]. Számos tanulmány kimutatta a DDBA hatását a köpet neutrofilszámának és az IL-8 csökkentésére enyhe asztmában, de egy későbbi metaanalízis azt mutatta, hogy a DDBA-nak nincs klinikailag jelentős gyulladáscsökkentő hatása.