Terápiás megközelítés II-es típusú diabetes mellitusban és akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél

Dr. Plamen Krastev, MD
Kardiológiai Klinika, "St. Catherine" egyetemi kórház, Szófia

ii-es

Globálisan a cukorbetegek aránya növekszik. Becslések szerint 382 millió cukorbeteg ember él a Földön, és a Nemzetközi Diabétesz Szövetség arra számít, hogy ez a szám 2035-ben 592 millióra nő. A cukorbetegség krónikus betegség, amelyet irreverzibilis makro- és mikrovaszkuláris szövődmények jellemeznek. A koszorúér-betegség gyakran tünetmentes [1], és ez a vezető halálok a II-es típusú cukorbetegségben. Az atipikus klinika és a cukorbetegek fájdalommentes tünetei ezt a betegséget "csendes gyilkosként" definiálják.

Akut miokardiális infarktus, szívelégtelenség, életveszélyes aritmiák vagy hirtelen szívhalál gyakran hiányzik a cukorbetegeknél. A csendes szívizom ischaemia a betegek egyik fő klinikai problémája.

Javasoljuk, hogy a cukorbetegség részleges vagy teljes autonóm denervációja a tünetek észlelésének romlásához vezet, pl. nincs panasz a mellkasi fájdalomról, amely néma szívizom ischaemiához vezetne [2] .

A cukorbetegség kezelésében a cél a vércukorszint csökkentése és a glikált hemoglobin (HbA1C) ajánlott szintjének elérése [3]. A legtöbb esetben a szérum glükózszintjének szabályozása nehéz, és olyan gyógyszerek alkalmazását igényli, amelyek csökkentik ezeket az értékeket. Ez az antidiabetikus gyógyszerek iránti igény új gyógyszerek kifejlesztésére késztette a gyógyszeripart.

Számos új antidiabetikus szert engedélyeztek a cukorbetegség kezelésében glükózcsökkentő hatása miatt, de a súlyos káros kardiovaszkuláris események (MACE) csökkenésének bizonyítéka nélkül. A roziglitazon a cukorbetegség kezelésére jóváhagyott gyógyszerek egyike, amely PPAR gamma agonista és jelentősen javítja a cukorbetegek vércukorszintjét [4]. 2013-ban az esetleges kardiovaszkuláris szövődmények miatt az FDA betiltotta ennek a gyógyszernek a használatát [5]. Az antihiperglikémiás gyógyszerek három csoportját dolgozták ki a klinikai vizsgálatok elemzése alapján: DiPeptidyl Peptidase IV (DPP4) inhibitorok, Glucagone-szerű Peptide-1 analógok (GLP-1) - a nátrium-glükóz 2-transzporterének (SGLT2) glükabino-szerű agonistái ), amelyek egyre inkább belépnek a cukorbetegség kezelésébe, és működésük összefügg az inkretin metabolizmusával. A GLP-1 javítja és stimulálja az inzulin kiválasztását a hasnyálmirigy β-sejtjeiben étkezés után, valamint szubcelluláris útvonalakkal, például c-Jun N-terminális kinázzal (JNK) megakadályozza e sejtek apoptózisát. [6] Ezeknek a peptideknek rövid a felezési ideje, és a DPP-4 enzim inaktív formájukba metabolizálódik.

A GLP-1 analógok fokozott aktivitású és hosszabb felezési idővel rendelkező peptidek. A DPP-4 inhibitorok (DPP4i) növelik az inkretinek felezési idejét azáltal, hogy csökkentik és blokkolják lebontásukat. A gyógyszerek mindkét csoportjáról kimutatták, hogy jótékony hatással vannak a vércukorszintre és a cukorbetegség szabályozására [7,8]. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a DPP4i antitrombotikus és daganatellenes hatásokkal bírhat [9], és ezáltal védő funkcióval bírhat akut koszorúér-szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél.

DIPEPTIDIL-PEPTIDASE-4 GÁTLÓK

A DPP-4 enzim jelentős szerepet játszik a GLP-1 lebontásában. Ez egy inkretin, amely stimulálja az inzulin szekrécióját a hasnyálmirigy β-sejtjeiben [10]. II. Típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a GLP-1 hatása az inzulin szekréciójára jelentősen csökken a GLP-1 enzimatikus lebontásának blokkolásával, míg a DPP-4 inhibitorok növelik az GLP-1 endogén szintjét, ami serkenti az inzulin szekrécióját [10]. . A DPP-4 inhibitorok alkalmazásával járó cukorbetegség kezelése kardiovaszkuláris hatásokat okoz, mivel az endogén GLP-1 a szívizomszövetben és az érrendszeri endotheliumban expresszálódik [11]. Három nagy, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek a DPP-4 inhibitorok kardiovaszkuláris biztonságának értékelésére: SAVOR-TIMI 53 [12-15], EXAMINE [16-18] és TECOS [19-22] .

SAVOR-TIMI 53 (szaxagliptin)

A SAVOR-TIMI 53 vizsgálat a szaxagliptint vizsgálta. Súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) - kardiovaszkuláris halál, nem halálos szívinfarktus és nem halálos stroke [12-15]. Az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek (CVD) nagy kockázatú 16 496 beteget szaxagliptinre (napi 5 mg, vesekárosodásban szenvedő betegeknél 2,5 mg) vagy placebóra randomizálták. A több mint 2 éves medián követés során a MACE-t a szaxagliptinre randomizált betegek 7,3% -ánál és a placebóra randomizált betegek 7,2% -ánál figyelték meg ([HR]: 1,00; 95% CI: 0,89-1,12). Hasonló eredményeket értek el a másodlagos összetett végpont esetében is, amely magában foglalta a MACE-t, az instabil angina kórházi kezelését, a koszorúér revaszkularizációját és a szívelégtelenség miatt történő kórházi kezelést [14]. .

Fontos megjegyezni, hogy a szaxagliptinre randomizált betegeknél (3,5% vs. 2,8%, HR: 1,27; 95% CI: 1,07-1,51) [14] váratlanul megnőtt a hasonló hatású szívelégtelenség miatt a kórházi kezelés kockázata. olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében anamnézisben szerepel a kiindulási szívelégtelenség és anélkül (p = 0,67) [15]. A szaxagliptin a vesefunkció diszfunkcióinak nagyobb számához vezet a placebóhoz képest (5,8% vs. 5,1%, p = 0,04) [14] .

VIZSGA (alogliptin)

Az alogliptint (vesefunkciótól függően naponta 6,25-25 mg) vizsgálták az EXAMINE vizsgálatban, összesen 5380 II-es típusú diabetes mellitusban és nemrégiben akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegen [16-18]. Átlagosan 1,5 éves követés esetén az alogliptinre randomizált betegek 11,3% -ának, a placebóra randomizált betegek 11,8% -ának volt MACE-ja. A SAVOR TIMI 53-tól eltérően az alogliptin-szívelégtelenség miatt általában nincs megnövekedett kórházi kockázat (3,1% vs 2,9%, HR: 1,07; 95% CI: 0,79-1,46) [16]. A monitorozást követő alcsoport-elemzésben azonban, részben a SAVOR-TIMI 53 vizsgálat eredményei alapján, az alogliptin a HF kórházi kezelésének fokozott kockázatával járt együtt olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében nem volt szívelégtelenség (2,2% vs. 1,3%; HR CI: 1,07-2,90), bár ez a kockázat nem volt fenn a már meglévő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (8,2% az alogliptin és 8,5% a placebo esetén, HR: 1,00; 95% CI: 0,71-1,42; p = 0,07) [17] .