Nitrátkezelés
Kulcsszavak: szerves nitrátok, nitráttolerancia, endoteliális relaxációs faktor, angina pectoris, akut miokardiális infarktus
Marchev S., Il. Tomov. Nitrátkezelés Quintessence Interna 1993, no. 4–18. O. Iróniának tűnik, hogy az orvosom nitroglicerint inni rendelt. Alfred Nobel
1867-ben a 23 éves Lauder Brunton felfedezte az amil-nitrit belégzésének antianginális hatását az edinburgh-i királyi kórházban töltött gyakorlata során. Tanulmányozta a nitroglicerin hatásait is, de a súlyos fejfájás miatt, amelyet akkor kapott, amikor tesztelte magát, úgy döntött, hogy nem humánus a betegeknek felírni. William Murrell csak 12 évvel később kezdte enyhíteni az anginás rohamokat azzal, hogy nitroglicerinoldatot öntött a nyelvre (1). Fokozatosan a nitrátok nemcsak a formális, hanem a homeopátiás orvoslásban is vezető helyet foglalnak el (2). Így néhány évvel ezelőttig, hosszú távú használatuk miatt, úgy gondoltuk, hogy a nitrátokkal kapcsolatos ismereteink elérték a zenitjét. De az ismeretek valóban végtelennek bizonyultak.
A nitrát hatásának élettani alapjai: A nitrátok az endotheliumból származó relaxációs faktor (EDRF) működését utánozzák, ami a simaizmok ellazulását okozza. Kémiailag nitrogén-oxidként (NO) vagy labilis vegyületként azonosították, amely spontán felszabadítja a nitrogén-monoxidot. Az endoteliális sejtek termelik L-argininből13. Arra szolgál, hogy az erek átmérőjét a véráramláshoz igazítsa. Fokozott véráramlás, pl. a disztális vaszkuláris ágy értágulatától fokozott feszültséghez vezet a proximális erek endotheliumán. Ez a megnövekedett nyírófeszültség ösztönzi az EDRF felszabadulását, ami értágulathoz vezet. Így az EDRF a véráramlás változásaitól függetlenül állandó szinten tartja a vérfal stresszét (5). A vérfüggő értágulat elvész az atheromatous artériákban. Az EDRF felszabadulásának fiziológiai ingerei az endoteliális sejtfeszültségen, az acetilkolinon és az adenozin-difoszfáton kívül vannak, ezért endothelium-függő értágítóként említik őket.
Az EDRF szintén gátolja a vérlemezkék aggregációját és adhézióját, és így szinergikusan hat a többi endothelsejtből felszabaduló értágítóval és vérlemezke-gátló szerrel, a prosztaciklinnel (PGI). Míg a PGI a sejteket a cAMP-szint növelésével befolyásolja, addig az EDRF a guanilát-cikláz stimulálásával növeli a cGMP-szintet.
E két értágító mellett az endothel sejtek legalább három további érszűkítő faktort választanak ki. Az egyik, az endotelinnek nevezett, az eddigi leghatékonyabb érszűkítő, és egy 21 aminosavból álló peptid, amely hasonlít a saraphotoxinokra - kígyómérgekre, erős vazokonstriktív hatással.
Az erek az EDRF hatására állandó értágulatban vannak. Szintézisének blokkolása kifejezett érszűkülethez vezet. Ezzel szemben a prosztaciklin szintézisének aszpirinnel történő blokkolása nem befolyásolja a vérnyomást. Úgy gondolják, hogy a prosztaciklin rendszer nem befolyásolja a bazális vaszkuláris tónust, de az EDRF rendszer támogatására szolgál, amikor endotheliális károsodás lép fel. Például. amikor az artériás fal egy részét endotélsejtek teszik ki, a javítási folyamat a vérlemezkék tapadásával kezdődik a sérült területhez, mivel ott nincs EDRF. A prosztaciklin subendocardium általi termelése megakadályozza a vérlemezke aggregátumok képződését, mivel a prosztaciklin erősen gátolja az aggregációt, de nem tapad (13).
Az EDRF egy helyi (parakrin) hormon, amely csak a szomszédos sejteket érinti. Amikor bejut a véráramba, azonnal inaktiválja a hemoglobin. Ezért a NO hemoglobin általi elnyomása arra utal, hogy a subarachnoidális vérzés utáni érösszehúzódás a bazális EDRF-termelés kiömlött hemoglobin általi inaktiválásának tudható be.
Valószínűleg az EDRF-hiány szerepet játszik számos betegség patogenezisében, beleértve az artériás magas vérnyomás, érelmeszesedés és diabetes mellitus. Hipertóniás állatoknál az NO termelődése az endoteliális sejteknél alacsonyabb, mint a normál sejtekben. Az artériás fal ateroszklerotikus plakkok általi megvastagodása megakadályozza, hogy az NO endothelium eljutjon a simaizomsejtekbe. A koszorúér-érelmeszesedés az endothel működésének helyi rendellenességeivel kombinálódik, amelyek megelőzik az angiográfiailag látható szűkület megjelenését. Úgy gondolják, hogy a cukorbetegek impotenciája a corpus cavernosum ereiben a csökkent NO-termelésnek tudható be. Ez magyarázhatja az amil-nitrit afrodiziákum hírnevét.
Gazdaságossági elvéhez hűen a természet az NO-t és másutt más célra használja fel - a makrofágokban és a Kupffer-sejtekben citotoxikus szerként más sejtek, beleértve a sejteket is. és neoplasztikus. A NO valószínűleg részt vesz az endotoxikus sokk vérnyomásának gyors csökkenésében is, mivel az E. coli lipopoliszacharid az azonnali endothelsejt-EDRF termelés növekedéséhez vezet.
A nitrát hatásának mechanizmusa: A nitroterápia a meghibásodott endogén mechanizmus helyettesítő terápiája. A szerves nitrátok behatolnak a simaizomsejtekbe, a ciszteinből származó szulfhidrilcsoportok (-SH) részvételével nitrogén-oxidot vagy S-nitrozotiolt alkotnak, amelyek aktiválják a guanilát-ciklázt. Az általa képzett cGMP a simaizomsejt relaxációjához vezet (7). A nátrium-nitroprusszid és a malcidomin szintén nitrogén-monoxidot képez intracellulárisan, de a szulfhidrilcsoportok bevonása nélkül. A simaizomsejtekre gyakorolt közvetlen hatásuknak köszönhetően a nitrátok, a nitroprusszid és a molsidomin endothelium-független értágítóként kombinálódnak.
A szerves nitrátok a legerősebben ellazítják a vaszkuláris simaizmot, de hatással vannak a hörgő-, gyomor- és bélrendszeri, ureterális és méh simaizomzatra is (3). Jobban kitágítják a vénákat és kevésbé az artériákat. Így a vér lerakódásához vezetnek a vénás rendszerben, és utánozzák a phlebotomia hatását. Ez a pulmonalis kapilláris és a telediastolés nyomás csökkenéséhez vezet a szívüregekben, ami csökkenti a subendocardium kompresszióját és javítja annak vérellátását.
Tágítják a nagy koszorúereket, még az epicardialis szűkületeket is. Ezek elsősorban excentrikus elváltozások, és a nitrátok ellazítják az izomsejteket a koszorúérfal azon részén, amelyet a lepedék nem takar. Még a szűkült artériás lumen kismértékű növekedése a szűkületen keresztül a véráramlással szembeni ellenállás jelentős csökkenéséhez vezet (12).
Normál szívekben (amelyek a Starling-görbe első felében találhatók) a nitrátok csökkentik az előfeszítést azáltal, hogy csökkentik az előfeszítést. Szívelégtelenségben (azaz a Starling-görbe második felében) azonban a nitráttal csökkentett előterhelés növeli a stroke térfogatát (2).
Mellékhatások: A nitrátok által okozott hipotenzió reflex tachycardiához vezet, amely annál kifejezettebb, minél alacsonyabb a kezdeti artériás és pulmonalis kapilláris nyomás. Az agyhártya artériáinak kitágulása fejfájáshoz vezet. Hosszan tartó kezelés nagy dózisokkal methemoglobinaemiát okozhat, és súlyosbíthatja a szívizom ischaemiáját. A tüdőartériák kitágulása a tüdő rosszul szellőző területein az oxigén parciális nyomásának csökkenését okozhatja a perifériás vérben (12).
A nitroglicerin sok intravénás formája, pl. A trinitrosan alkoholos oldatok, és ha több napig használják, alkoholmérgezéshez vezetnek. Ilyen esetekben az alkoholmentes oldatok előnyösek, pl. NitroPhol vagy Perlinganite.