Kombinált terápia GLP-1 receptor agonistával és SGLT2 inhibitorral

Dimitrova, Radina S., Boyadzhieva, Mila B., Hristozov, Kiril H.
Endokrinológiai és Metabolikus Betegségek Klinikája,
UMHAT "St. Marina ”, Várnai Orvostudományi Egyetem

Világszerte több mint 350 millió ember szenved 2-es típusú cukorbetegségben (T2D), de a betegség terjedése folyamatosan növekszik [2]. A gyakorlatban a T2DD általában elhízással jár. Másrészt az elhízás és a rosszul kontrollált cukorbetegség gyakran terápiás kihívás marad [6]. A cukorbetegek átlagos várható élettartama 10 évvel kevesebb, mint a lakosság többi része. A kezelés számos lehetősége ellenére a T2D új, hatékonyabb terápiás megközelítéseket igényel. Becslések szerint a T2D-ben szenvedők 65% -a szív- és érrendszeri szövődmények miatt hal meg [1]. .

Növekszik a glükóz termelése a vesékben, és ez hozzájárul az üres gyomor vérében a glükóz koncentrációjának növekedéséhez. Az egészséges vese naponta körülbelül 180 g glükózt szűr le, és a teljes leszűrt mennyiséget a nátrium-glükóz transzporterek (SGLT) - elsősorban az SGLT2 (80-90%) és kisebb mértékben az SGLT1 (10-20%) - újból felszívják [4]., 5]. T2HD esetén a maximális renális felszívódási képesség és a vizelettel történő glükóz kiválasztási küszöb jelentősen megnő, ami hozzájárul a hiperglikémia fenntartásához [2,4]. Fontos megjegyezni, hogy ez a küszöb még a jól kontrollált T2ZD esetében is növekszik (HbA1c = 6,5%), és a HbA1c növekedésével ezek az eltérések elmélyülnek [4]. .

A T2D komplex patogenezise különféle hatásprofillal rendelkező gyógyszerek kombinációjának használatát igényli a patogenetikai spektrum maximalizálása érdekében. Terápiás alsóbbrendűségünk egyik lehetséges oka az, hogy nincs hatékony komplex terápiás ellenhatás minden patogenetikus útra.

A GLP-1 receptor agonista (GLP-1 RA) és az SGLT2 inhibitor (SGLT2i) kombinációjának előnyei

Ezeknek a gyógyszereknek számos metabolikus, kardiovaszkuláris és veseműködési mechanizmusuk van, így ideális duó a T2D kombinációs terápiájához. Az ördögi oktet patogenetikai komponenseiből hat javítható GLP-1 RA-val:

Növelje az inzulin szekrécióját.
Gátolja a glükagon szekrécióját.
Csökkentik a máj glükóztermelését.
Javítsa ki a gyomor-bél traktus inkretin hibáját a GLP-1 farmakológiai szintjének biztosításával.
Központi agyi hatást fejtenek ki az étvágy elnyomásával és a fogyás elősegítésével.
A fogyás közvetetten növeli az izom és a máj érzékenységét az inzulin iránt.

Az SGLT2i fő hatásmechanizmusa a glükóz újrafelszívódásának gátlása a proximális tubulusokban, ami glükózuriához vezet, amely napi 60-80-100 g tartományban van [3,4]. .

Az ebből adódó csökkenés a plazma glükózkoncentrációjában csökkenti a glükóz toxicitását, ami az inzulinérzékenység 25-30% -os javulásához és a ß-sejtek működésének kétszeres növekedéséhez vezet [4]. Összefoglalva, a GLP-1 RA és az SGLT2i kombinációja az adipocita inzulinrezisztencia mellett a rosszindulatú oktett 8 patogenetikai hibájából 7-et korrigált [4]. .

Glikémiás kontroll

A vércukorszint csökkentése GLP-1 RA-val inzulinfüggő mechanizmus révén történik, míg az SGLT2i inzulinfüggetlen módon hat [3]. Mivel a GLP-1 RA és az SGLT2i különböző mechanizmusokkal hat, várható, hogy ezek kombinációja a HbA1c további csökkenését eredményezi.

A DURATION-8 vizsgálatban értékelt exenatiddal (GLP-1 RA) és dapagliflozinnal (SGLT2i) kombinált terápia szignifikánsan nagyobb hatékonyságot mutatott a HbA1c csökkentésében (-2,0%), mint mindkét gyógyszer önmagában (exenatid -1,6) %; dapagliflozin -1,4%) [10]. Megállapították, hogy a kiindulási HbA1c 9,3% -kal rendelkező személyek 44% -a éri el az értékeket [4] .

Inzulinszekréció és inzulinérzékenység

Mindkét gyógyszercsoport javítja a ß-sejtek működését, de a GLP-1 RA hatása közvetlen, míg az SGLT2i hatását valószínűleg a glükokotoxicitás befolyásolása közvetíti. Ezért a két gyógyszer kombinációjával további hatás várható a ß-sejtek működésére.

Az inzulinérzékenységet az SGLT2i két közvetett mechanizmus - a glükokotoxicitás és a fogyás - révén kissé javítja. Az SGLT2i-hez hasonlóan a GLP-1 RA is közvetetten javítja az inzulinérzékenységet e két mechanizmus révén.

Testsúly

Az SGLT2i súlyvesztéshez vezet a vizelet kalóriavesztésének növelésével (1 g glükóz = 4 kalória).

A súlycsökkenés azonban alacsonyabb, mint a megnövekedett táplálékbevitel miatt számított glükózuria esetében [11]. Mivel a GLP-1 RA gátolja az étvágyat, várható, hogy a kombinált terápia különösen hatékony lesz a fogyás szempontjából. A DURATION-8 vizsgálat szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést mutatott a kombinált terápiában (-3,41 kg), külön-külön az exenatidhoz (-1,54 kg) és a dapagliflozinhoz (-2,19) képest [10]. A GLP-1 RA és az SGLT2i egyaránt csökkenti a zsigeri zsírszövetet. A kombinált terápia a máj steatosisának csökkentésében is különösen hatékony lehet T2DM-ben szenvedő betegeknél [4]. Jelentős súlycsökkenésről számoltak be kombinációs terápiára reagálva, hasonlóan a bariatrikus műtét utáni súlycsökkenéshez [6]. .