Diabetes mellitus és lisztérzékenység Gyakorlati gyermekgyógyászat
SBALDB Endokrinológiai, Diabetes és Genetikai Klinika “Prof. Dr. Ivan Mitev ”- Szófia
Az autoimmun betegségek egy genetikai hajlam eredménye, amely bizonyos körülmények között kölcsönhatásba lép a környezeti tényezőkkel, és az autoimmun betegség klinikai megnyilvánulásával kiváltja az immunválasz kialakulását a saját szöveteire és szerveire. A 6p21.3 kromoszómában található fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) számos autoimmun betegséggel társult fő lokusz.
Ennek a komplexnek a fő szerepe, hogy bemutassa az immunrendszernek a külvilágból származó, sejtekben rekedt antigénjeit, amelyek immunválaszt váltanak ki.
Cukorbetegség és HLA
Ennek a komplexnek (emberi leukocita antigén, HLA-molekulák) bizonyos alléljai és molekulacsoportjai (antigént bemutató receptorok) képesek megkötni saját intracelluláris antigénjeiket (autoantigének), ezáltal provokálva az autoimmun agresszió megjelenését.
Az autoimmun betegségek többsége továbbra is rejtjelezi a tudományt a genetikai terep és a környezeti tényezők kölcsönhatásának mechanizmusaival. Statisztikai szempontból ezek a tényezők néha erőteljesebbek, mint maga a genetikai terep, képesek azonos ikrekben akár 50-70% -kal módosítani a genetikai kockázatot, amint az az 1-es típusú diabetes mellitusban (DM) is megfigyelhető.
A fő szöveti kompatibilitási komplexumban bizonyítottan bizonyított diabetogén HLA molekulák nem fedik át az egyes fajokat, és a cukorbetegség előfordulásának növekedésével elvesztik tipikus jellegüket, amely évente 3-5% -kal növekszik a fiatalok körében világszerte.
Azonban a teljes emberi genomon alapuló vizsgálatok megállapították, hogy a HLA rendszer a DR3-DQ2 és DR4-DQ8 jellegzetes asszociált allélokkal rendelkező diabetes mellitus vezető helye. A HLA-DQ az MHC II. Osztályú antigént bemutató receptorainak része, megkülönböztetve a saját és a nem natív sejteket az immunválasz szükségessége szempontjából. A HLA-DQ fehérje két alegységét a HLA-DQA1 és HLA-DQB1 gének kódolják, amelyek a 6. kromoszóma rövid karjában helyezkednek el. Második a fontossága az 11p15 kromoszómán lévő inzulin gén, amely az azt magában foglaló autoimmun válasz indukciójának mechanizmusát tárgyalja.
Cukorbetegségben a HLA molekulák az MHC-n kívül több mint 40 más gén lokussal lépnek kölcsönhatásba, amelyek közül fontos az immunszabályozásért felelős gének sora, valamint az immunkompetens sejtek és az általuk termelt citokinek viselkedése.
Az immunkompetens sejtek a T-limfocita populációban általában autoreaktívakra oszlanak - amelyek specifikus szövetekben hajtanak végre immun agressziót, és autoregulátorokra -, amelyek szöveti szinten védik az immungyulladásokat. Az autoantigénekre irányított autoreaktív T-limfociták központi elkülönítése az AIRE gén szabályozása alatt a thymusban történik. Egy specifikus fehérjét kódol - egy autoimmun regulátort a thymus medulláris hámsejtjeiben, amely felelős az immun toleranciáért. Ennek a génnek a mutációi az 1. típusú autoszomális recesszív autoimmun poliendokrin szindróma (APS 1) kialakulásához vezetnek, amely számos autoimmun endokrinopathia (Addison-kór és hipoparathyreoidizmus jellemzi) kombinációja kandidózissal, de nem endokrin szövetspecifikus autoimmun betegségekkel is jár. Az IPEX szindróma (immundiszreguláció, Polyendocrinopaty, Enteropathia, X-kapcsolt) egy X-hez kötött recesszív betegség, amelyben a FOXP3 gén (Xp11.23-Xq13.3) mutációja miatt a limfoidban nem funkcionális vagy hiányzik a FOXP3 fehérje szövetek, nyirokcsomók) és az autoregulációs CD4 + CD25 + T-limfociták károsodott fejlődésének és hatástalan szuppresszív funkciójának.
Az IPEX szindróma fő klinikai triádja az immunhiány hyperimmunoglobulinemia E-vel és ekcéma, polyendocrinopathiák és nem endokrin szövetspecifikus autoimmun elváltozások, amelyek halálos kimenetele gyógyíthatatlan autoimmun hasmenés.
Az autoimmun polyglandularis szindróma 2 (APS 2) összetett öröklődésben, de szoros kapcsolatban áll a fő klinikai megnyilvánulások - cukorbetegség, autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, Addison-kór és a megfelelő HLA DR3-DQ2, DR4-DQTP kódoló gének között. A CTLA-4 expresszió fontos az autoimmun szabályozáshoz az autoreaktív T-effektor limfociták szekvenálásával. A PTPN22 (protein-tirozin-foszfatáz, 22. típusú receptor nélküli (limfoid) a PTPN22 gén által kódolt fehérje (1p13.2), nyirokszövetekben expresszálva, számos jelátviteli útban és mutációban vesz részt, amelyek befolyásolják a T- és B- immunválaszokkal társult limfociták Mutációi az autoimmun betegségek kockázatának növekedésével vagy csökkenésével járnak.
A cukorbetegség gyakori az APS 1 (20%), az APS 2 (50%) és az IPEX szindróma (60% felett) esetén. Elsődleges immunhiányos állapotban szenvedő betegeknél az adaptív immunválasz hibás és gyakran kombinálódik autoimmun jelenségekkel.
Az 1-es típusú cukorbetegség egy agresszív autoimmun betegség, amelynek preklinikai fázisa van, amelynek során az autoimmun gyulladás az inzulintermelő β-sejtek akár 80% -át elpusztítja. A betegség első tünetei után gyors klinikai fejlődést mutat, és kisgyermekeknél néhány napig vagy akár órákig súlyos és életveszélyes diabéteszes ketoacidózis kialakulásához vezethet. Súlyos inzulinhiány, alacsony saját maradék inzulin szekréció, függ az inzulinkezelés azonnali megkezdésétől. Az 1-es típusú cukorbetegség eseteinek 90% -ában a betegség autoimmun jellegét egy 4 antitestből álló panel - a glutamát-dekarboxiláz (anti-GAD65-antitestek) 65-izoformja, az inzulin antitestek (IA), az IA2 - tesztelésével igazolják. -antitestek (tirozin-foszfatáz ellen), antitestek a cink transzporter 8 ellen (ZnT8). Már csak egy pozitív szerológiai tesztet igazoltak klinikai cukorbetegségben. A kockázati csoportok figyelemmel kísérése során egynél több antitest megjelenése növeli a cukorbetegség kialakulásának kockázatát.
Mind a négy antitestet Bulgáriában tesztelik. Klinikai értékük különösen akkor nő, ha meg kell különböztetni a cukorbetegség monogén (öröklődő) formáit a nem autoimmun genezissel. Ezek a klinikai formák, amelyek rendellenességekhez vezetnek a hasnyálmirigy fejlődésében vagy az inzulin szekréciójában, genetikailag meghatározottak. Elismerésük fontos a betegek kezelése és sorsa szempontjából. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körülbelül 15-30% -ánál autoimmun thyreoiditis alakul ki.
Glutén enteropátia
A glutén enteropathia (cöliákia) a második leggyakoribb autoimmun betegség, amely a cukorbetegséggel társul. A lisztérzékenység (C) a vékonybél krónikus, immun-közvetített enteropátiája, amely gluténbevitel után jelentkezik genetikailag hajlamos embereknél. Autoantitestek jelenléte és a bélnyálkahártya szövettani változásai jellemzik. Megnyilvánulása 3 tényező - genetikai hajlam, immunológiai válasz és környezeti tényezők - közötti kölcsönhatást igényel.
A lisztérzékenységben szenvedő betegek több mint 95% -a örökölte a DQ2 vagy DQ8 izoformákat. Úgy gondolják, hogy ezek az izoformák növelik a lisztérzékenység kockázatát, mert az általuk kódolt receptorok erősebben kötődnek a gliadin peptidhez, mint más antigént bemutató receptorok, ezáltal növelve a T-limfociták aktiválódásának és autoimmun válasz kiváltásának valószínűségét. A DQ2-nek több öröklődési változata van - csak egy szülőtől (HLA-DQ2 gének kettős halmaza, úgynevezett DQ2.5 haplotípus, DQ2.5cis) vagy mindkét szülőtől (DQ2.5trans).