C-reaktív fehérje és kardiovaszkuláris kockázat nőknél
Dr. N. Semerdzhieva, Prof. Dr. St. Dencsev
A C-reaktív fehérje (CRP) egy akut fázisú fehérje, amely az ischaemiás szívbetegséggel összefüggő megnövekedett kockázat független markere. Patogenetikai tényezőként a koszorúér-érelmeszesedés kialakulásában betöltött szerepe továbbra is vita tárgyát képezi. Bizonyíték van arra, hogy az endogén nemi hormonfüggő CRP-szintek között vannak különbségek, amelyek meghatározzák az akut koszorúér-szindrómák jellemző patomorfológiai és klinikai jellemzőit a nőknél.
Kulcsszavak: C-reaktív fehérje, koszorúér-érelmeszesedés, akut koszorúér-szindrómák, ösztrogének.
A CRP egy akut fázisú fehérje, amelyet főként hepatociták képeznek az interleukin 6 (IL-6) citokinek és az aktivált makrofágok által kiválasztott tumor nekrotikus faktor-α (TNF-a) hatására [1]. A szervezet gyulladásos folyamatában a CRP megemelkedik (> 10 mg/l). A magas érzékenységű CRP (hsCRP) teszt lehetővé teszi a nagyon alacsony plazmafehérje-szint kimutatását. A 3 mg/l fölötti tartósan megemelkedett CRP-értékek tartósan alacsony fokú gyulladással és megnövekedett kardiovaszkuláris kockázattal járnak. A CRP ateroszklerotikus elváltozásokban található. Felhalmozódásának intenzitása összefügg a koszorúér-érelmeszesedés súlyosságával, az infarktus nagyságával és az akut koszorúér-szindróma szövődményeinek kockázatával [2-4]. Megállapították, hogy az aktív gyulladásos szövetekben a természetes CRP (nCRP) külön alegységekké disszociál - monomer CRP (mCRP). Strukturális változásokon mennek keresztül több neoepitóp képződésével [5].
A CRP a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat független markere [2]. Kísérleti vizsgálatok adatai szerint a CRP egy olyan tényező, amely kiváltja a patogenetikai mechanizmusokat a koszorúér-érelmeszesedés folyamatában. A megnövekedett CRP szint az ateroszklerotikus lepedék felszakadásának kockázatával és az akut koszorúér szindróma (ACS) kialakulásával jár [2].
A CRP befolyásolja a koszorúér-érelmeszesedés legkorábbi stádiumát - az endothel diszfunkció kialakulását. A CRP csökkenti az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz (eNOS) expresszióját, aktivitását és diszfunkcióit, ami fokozott szuperoxid gyökképződéshez (O2-) és oxidatív stresszhez vezet [6,7]. Egy intravaszkuláris ultrahang (IVUS) vizsgálatban, 51 nem obstruktív koszorúér-betegségben szenvedő betegnél, akiknek 25% -a volt ACS, a mikrovaszkuláris diszfunkcióval rendelkező betegeknél magasabb volt a hsCRP plazmaszintje és nagyobb volt a vékony rostos kupakkal (vékony kupakos fibroatheroma) szenvedő atheromák előfordulása, TCFA). Ezért a mikrovaszkuláris diszfunkció és a CRP markerként alkalmazható az ACS kialakulásának fokozott kockázatához nonobstruktív koszorúér-érelmeszesedésben szenvedő betegeknél [8].
A CRP közvetíti az oxidatív stressz káros hatásait az ér endotheliumára. A közelmúltban végzett vizsgálatok során a CRP-t a LOX-1 receptor ligandumaként azonosították az oxidatívan módosított kis sűrűségű lipoproteinek számára. A LOX-1 aktiválása összefüggésben van a szuperoxid anionképződéssel, az eNOS hiányával, a kemokinek és a felszíni receptor molekulák expressziójával a monociták esetében, valamint gyulladásos válasz kialakulásával az érfalban. A CRP kölcsönhatásba lép az LOX-1-gyel az oxLDL kötőhelytől eltérő területen [9].
A CRP emellett közvetlenül károsítja az endotheliumot és gátolja az érfal javításának képességét sérülés után, az endothel progenitor sejtek apoptózisát okozza, és gátolja azok migrációját és tapadását [10,11].
A CRP a szekretáló makrofágokban gazdag ateroszklerotikus plakkokban helyezkedik el [12]. A tanulmányok bemutatják szerepét az érfal gyulladásos aktivitásának kialakulásában és fenntartásában. ACS-ben szenvedő betegeknél széleskörű neutrofil aktivációt figyeltek meg. A CRP aktiválja a perifériás leukocitákat az adhéziós molekulák expressziójának indukálásával: intercelluláris adhéziós molekula (ICAM-1), vaszkuláris adhéziós molekula (VCAM-1) és endothelsejtekből származó P-szelektin [1] és kemokinek szekréciója (monocita hemoatractanP 1) sejtekből az érelmeszesedéses lepedék. Az CRP MCP-1-re gyakorolt hatását az aszpirin nem befolyásolja, de a szimvasztatin gátolja [14]. Az nCRP és az mCRP az emberi neutrofilek különböző receptoraihoz kötődnek, és ellentétes hatást fejtenek ki. Az nCRP gátolja a neutrofil aktivációt, míg az mCRP neutrofil adhéziót vált ki az endoteliális sejtekhez és gátolja az apoptózist [15,16]. A megnövekedett neutrofil túlélés olyan tényező, amely súlyosbítja a gyulladásos reakciókat, az ér- és a szívizom károsodását [16].
A CRP részt vesz az ateroszklerotikus plakkok átalakításának folyamatában a mátrix metalloproteinázok szintézisének fokozásával (MMP-9). Az MMP-k és gátlóik közötti egyensúlyhiányban szerepet játszó citokinek (interleukin-8, IL-8) aktiválásával a CRP támogatja az érelmeszesedéses plakkok destabilizálódását és felszakadását [17].
A CRP a véralvadási faktorok és a fibrinolízis befolyásolásával elősegíti a koszorúér-trombózis kialakulását. Azáltal, hogy növeli az 1. típusú plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) aktivitását és csökkenti a szöveti plazminogén aktivátor (tPA) aktivitását, a CRP gátolja a fibrinolízis folyamatait. (18) A CRP hajlamosít a thrombocyta aggregációra az ACS-ben. Míg a természetes CRP nem befolyásolja a vérlemezkék tapadását, az nCRP befolyásolja a P-szelektin expresszióját és a thrombocyta trombus növekedését [19]. A CRP aktiválja a komplement rendszert, amely a miokardiális infarktus területének jelentős megnövekedésével jár [20].
A CRP prognosztikai értéke az ACS kialakulásában
A CRP korrelál az egészséges férfiak és nők jövőbeni koszorúér-eseményeinek kockázatával a MONICA/KORA tanulmány szerint [21]. Emelkedett CRP-szintet találtak azoknál a betegeknél, akiknek nagyszámú, ellenőrizetlen kockázati tényezője volt a szívkoszorúér-betegségnek, egy 2855 pravasztatin- vagy atorvasztatin-kiértékelő és fertőző terápiás betegben végzett vizsgálatban - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, PROVE IT - TIMI 22 [22]. A Womens Health Initiative hormonpróbák adatainak elemzése, melyben 27 347 50 és 79 év közötti nő vett részt, kimutatta, hogy a CRP nem javította szignifikánsan a szívkoszorúér-betegség kialakulásának kockázatát posztmenopauzás nőknél, önmagukban vagy más biomarkerekkel kombinálva [23 ]. Egy 10 63 éven át követett, 15 632 egészséges nő vizsgálatában a lipidszint és a hsCRP a stroke előrejelzője volt, de kevésbé prognosztikus a koszorúér-betegség kialakulására [24].
CRP - szerep a nők ACS diagnózisában
Az emelkedett CRP az aktív gyulladásos folyamat kizárása után érzékeny diagnosztikai és prognosztikai marker a jelentős koszorúér-betegségre. A sürgősségi helyiségekben mellkasi fájdalom miatt vizsgált betegek vizsgálatában azoknál a betegeknél volt a legmagasabb a CRP (25–40 mg/ml), akiknél akut koszorúér-szindróma alakult ki. A tapasztalt (az elmúlt három hónapban) ACS-ben szenvedő betegeknél közepesen magas a CRP szint (14-20 mg/ml). Stabil anginával rendelkező, előrehaladott, súlyos szívkoszorúér-ateroszklerózisban szenvedő betegek CRP-szintje magasabb, mint a nem obstruktív koszorúér-érelmeszesedésben szenvedő betegeknél [25]. Epicardialis koszorúér-betegség nélküli akut koszorúér-szindrómában a troponin és a CRP szintje korrelál. Az emelkedett troponin-szinttel rendelkező betegeknél a CRP is megemelkedik, és a követés során magasabb a halál és az újinfarktus kockázata [27].