L-ornitin L-aszpartát (LOLA) a máj encephalopathia kezelésére cirrhosisban

Roger F. Butterworth és Kurt Gruengreiff
Orvosi Osztály, Montreali Egyetem, Kanada

encephalopathia

Absztrakt
A bizonyítékok arra utalnak, hogy az L-ornitin L-aszpartát (LOLA) krónikus májbetegségben közvetlen hepatoprotektív tulajdonságokkal rendelkezik. Ilyen bizonyítékok közé tartoznak a megemelkedett májenzimek és a bilirubin gyengüléséről szóló beszámolók, valamint a protrombin idő javulása, a Child-Pugh és a MELD eredmények cirrhosisban és HE-ben szenvedő betegeknél (hepatikus encephalopathia). A javult májműködés markereinek ezek a javulásai párhuzamosan fordulnak elő a keringő ammónia csökkenésével és a máj encephalopathia (HE) javulásával.

A LOLA hepatoprotektív tulajdonságai cirrhosisban szenvedőknél és nyilvánvaló HE (OHE) minimális HE (MHE) vagy HE esetén következnek be, amely a TIPS utáni intrahepatikus portálrendszer söntből (post-TIPS HE) származik. Számos mechanizmust javasoltak a LOLA miatti hepatoprotekció elszámolására. Az L-ornitin és/vagy az L-aszpartát és a kapcsolódó metabolitok (glutamát, glutamin, glutation) által közvetített anyagcsereváltozások, valamint a fokozott NO-szintézis a megnövekedett arginintermelés révén szerepet játszanak. Antioxidáns hatások jelentkezhetnek a glutation fokozott szintéziséből a glutamátból és a potenciálisan káros reaktív anyagok csökkent szöveti koncentrációjából.

Ezenkívül a máj mikrocirkulációjának javítása NO-val hozzájárulhat a LOLA hepatoprotektív tulajdonságaihoz is. Ezek a megállapítások határozottan azt sugallják, hogy a cirrhosisos betegeknél a LOLA ammónia-csökkentő tulajdonságai nemcsak az L-ornitin és az L-aszpartát aminosavak azon képességéből adódhatnak, hogy serkentik az ammónia karbamidba és glutaminba történő beépülését a sérült maradék hepatocitákba. máj közvetlenül a májsejtek károsodását és nekrózisát is korlátozhatja. Jelenleg további vizsgálatokra van szükség a LOLA májvédő hipotézis klinikai érvényességének részletesebb vizsgálatához.

RÖVIDÍTÉSEK
ALT: alanin-transzamináz; AST: aszpartát-aminotranszferáz; GS: Glutamin-szintetáz; GSH: glutation; NO: Máj-encephalopathia; LOLA: L-ornitin L-aszpartát; MELD: A végstádiumú májbetegség modellje; MHE: minimális máj-encephalopathia; NAFLD: Máj alkoholmentes steatosis; NCT: Számkapcsolati teszt; OHE: Megnyilvánuló máj encephalopathia; PCA: Orthocaval anastomosis; PT: protrombin idő; RCT: Véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálat; TIPPEK: Transzjuguláris intrahepatikus porto-szisztémás sönt
BEVEZETÉS

A NO cirrhosis egy súlyos neuropszichiátriai szövődmény, amelyet személyiségváltozások, alvászavarok, motoros koordináció és kognitív funkciók jellemeznek, amelyek az egyszerű feladatok kiszámításának képtelenségétől a stuporig és a kómáig terjednek.

Jelentős bizonyíték támasztja alá azt az elképzelést, hogy a máj cirrhosisának csökkent karbantartási képességének eredményeként a máj cirrhosisának növekedése a karbamid és/vagy glutamin formájában a fő oka a HE-nek a cirrhosisban. A LOLA endogén aminosavak keveréke, amely bizonyítottan képes fokozni az ammónia eltávolítását a visszamaradt hepatociták és a vázizmok által cirrhosisban szenvedő betegeknél (1. ábra), amint azt számos randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat [1-4], valamint szisztematikus áttekintésben és metaanalízisben [5].
Májvédelem LOLA-val: Klinikai vizsgálatok bizonyítékai

Ez a kutatási terület egy innovatív jelentés közzétételét követte, miszerint a LOLA az ammóniától való tisztításban kialakult szerepe mellett közvetlen védőhatással bír maga a máj is. A 314 cirrhosisban szenvedő jelentés [6,7] a szájon át szedhető LOLA adagjának 30-90 napos időszakon át tartó kezelésének hatásait írta le. A fáradtság és az NE súlyossága jelentősen javult, az enyhe HE-ben szenvedő betegek 49% -a mutatott teljes gyógyulást.

Ennél is fontosabb, hogy a jelen áttekintés keretében a májenzimek plazmakoncentrációi jelentősen (akár 70% -kal) gyengültek ezeknél a betegeknél, és ez a teljes bilirubin relatív csökkenésével járt, ami a májműködés javulására utal (1. táblázat). Bár megfigyelési jellegű és kontrollálatlan, ez a tanulmány jelenti az első jelentést a LOLA jótékony hatásáról a májműködés és az NE tüneteinek markereire cirrhosisban szenvedő betegeknél. A LOLA hepatoprotektív tulajdonságairól hasonló eredményeket találtak randomizált, kontrollált vizsgálatokban (RCT) később a HE altípusok széles skálájával rendelkező betegeknél, beleértve az OHE-t, az MHE-t és a TIPS utáni HE-t [1-4].

OHE
Ezt a klinikailag nyilvánvaló típusú XE-t általában a neurológiai tünetek súlyossága szerint diagnosztizálják, bevett Westhaven-kritériumok alkalmazásával. 85, cirrhosisban és enyhe vagy súlyos OHE-ben szenvedő beteget vizsgáló, 85 betegből álló vizsgálatot intravénásan (20 g/nap 7 napig) kezeltek LOLA-val, összehasonlítva a standard átfogó ellátásban részesülő kontrollcsoporttal. Ahogy az várható volt, a LOLA-kezelés alacsonyabb ammóniaszintet eredményezett a vérben, és javult a HE súlyossága. A megemelkedett szérum transzaminázszintek jelentősen gyengülnek, és együtt jár a teljes bilirubin csökkenésével ezeknél a betegeknél [4].

A túlnyomórészt alkoholmentes etiológiájú, enyhe vagy súlyos OHE-vel rendelkező cirrhosisban szenvedő, 120 beteget követő, randomizált, randomizált klinikai vizsgálat (RCT) eredményei azt mutatták, hogy az intravénás LOLA (20 g/nap 3 napig) csökkent szérum bilirubinszintet és a protrombin szint csökkenését eredményezte. idő.) összehasonlítva a placebo kontroll csoportokkal [1]. A LOLA-val kezelt betegeknél a kórházi tartózkodás időtartama lényegesen rövidebb volt ebben a vizsgálatban.