Diabetes mellitus és vaszkuláris szövődmények az epigenetika, az anyagcsere-memória, a mikrobiom tükrében
Dr. Nikolina Radulova
17 DCC, Szófia
Az epigenetika a görög "epi" szóból (fent, kívül) a változás tanulmányozása. A DNS-szekvenciát nem befolyásoló mechanizmusok által okozott génexpresszióban vagy sejtfenotípusban. A gének szabályozása és expressziója a DNS metilezésének és a hisztonok módosításának eredménye. A DNS elsődleges szerkezete megmaradt.
Hiperlipidémia körülményei között a CD34 + epigenetikailag megváltoztatható gyulladásos sejtekké, ezáltal megváltoztathatja őket káros sejtvonalakká történő differenciálódás céljából.
A hiperglikémia a több jelre és útra gyakorolt mély hatásán keresztül kulcsfontosságú tényező a transzkripcióban. Úgy gondolják, hogy a hasnyálmirigy-sejtek működésében és a szöveti inzulinrezisztenciában fellépő hibák a csökkent ATP-termelésből és az oxidatív foszforilezésből következnek be. A cukorbetegségben szenvedő betegeknél a PPARGC1A promoter DNS-metilációjának körülbelül kétszeres növekedését figyelték meg, ami a génexpresszió elnyomását eredményezte. A PPARGC1A gén szabályozza az energia-anyagcserében részt vevő géneket. A cukorbetegek humán szigetsejtjeivel végzett vizsgálatok a cukorbetegeknél összehasonlítva azt mutatják, hogy minél többet expresszálódik ez a gén, annál több inzulint választanak ki a szigetek. A cukorbetegeknél kevésbé expresszált PPARGC1A és kevesebb az inzulin szekréció. Úgy gondolják, hogy a DNS-metiláció egy olyan mechanizmus, amellyel a PPARGC1A elutasításra kerül.
Egy nagyon érdekes tanulmány bemutatja a fizikai aktivitás szerepét és a PPARGC1A gén szabályozására gyakorolt hatást. Azoknál az alanyoknál, akiket 10 napig hosszan tartó ágynyugalomban helyeztek el, a gén DNS-metilációjának jelentős növekedését és az mRNS-expresszió csökkenését figyelték meg. Egy másik kockázati tényező az alacsony születési súly (LBW) egy olyan tanulmányban, amely kimutatta, hogy az ilyen betegek izomsejtjeiben fokozott a DNS-metiláció.
Az epigenetikus csillapítás a PDX1 gén promoter DNS metilálásával, amely kulcsfontosságú transzkripciós faktort eredményez, amely szabályozza a béta-sejtek differenciálódását és az inzulin gén expresszióját, az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegségre jellemző tüneteket okozhat. Emberben ezt a fehérjét a PDX1 gén, korábban IPF1 néven ismert. Az érett hasnyálmirigyben a PDX1 expressziója szükségesnek tűnik a béta-sejtek túléléséhez, és fontos az inzulin apoptotikus programozott béta-sejtpusztulásra gyakorolt hatásának közvetítésében. Az inzulin alacsony koncentrációja megvédi a béta sejtet az apoptózistól, de nem azokban a sejtekben, amelyekben a PDX1 expressziója gátolt. Kísérletek kimutatták, hogy az expressziós szintjének csökkenése több glükagon termelődéséhez vezet, ami arra utal, hogy ez befolyásolja a béta-sejt alfa-sejtekké történő átalakulásának gátlását.
Az epigenetika a vaszkuláris szövődmények széles körében játszhat szerepet a cukorbetegségben. A cukorbetegséggel összefüggő epigenetikus variációk megváltoztathatják a kromatin szerkezetét és a génexpressziót, függetlenül a megváltozott glikémiás kontrolltól. Ezek az epigenetikai mechanizmusok állandóak maradnak, és nem változnak az étrend változásával. A cukorbetegség leggyakoribb szövődményei az erek. A magas glükózszintű endoteliális sejtek tenyésztésében az új extracelluláris és profibrotikus gének expressziójának tartós növekedése és az oxidatív stressz folyamatos növekedése figyelhető meg a glükóz későbbi normalizálása után. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a korábbi hiperglikémiás expozíció káros hatásai hosszú távon hatnak a célszervekre. Az epigenesis a tüneti pontok fennmaradásának fő oka.
A hiperglikémia az UNC13B néven ismert gén szabályozásához is vezet. Az Egyesült Államokban az Országos Biotechnológiai Információs Központ felfedezte a gén fontos CPG-helyeinek metilációját. Az UNC13B diacilglicerin (DAG) kötő doménnel rendelkező proteint termel.
A vaszkuláris szövődmények lehetséges kezelése cukorbetegségben a SIRT1 génben található. A resveratrol általi túlzott expresszió javíthatja az inzulinrezisztenciát. Kimutatták, hogy a SIRT1 enzim modulálja az energiacserét és a gyulladást.
A metabolikus memória a cukorbetegség érrendszeri hatásainak olyan jelensége, amely a cukorbetegeknél a glükóz normalizálása után is folytatódik.
"Hiperglikémiás memória" vagy "örökletes hatás" néven is ismert, és a hosszú távon rosszul szabályozott vércukorszint hosszú távú hatásaira utal.
2014-ben az Amerikai Diabetes Szövetség jelentése az EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervencions and komplikációk) elnevezésű tanulmányból kimutatta, hogy a jó vércukorszint-ellenőrzés több éven át történő fenntartása csökkentheti a cukorbetegek szív- és érrendszeri betegségeit. Valójában a tanulmány szerint az A1C szint minden 1% -os csökkenése esetén a kardiovaszkuláris kockázat megfelelő 20% -os csökkenésére lehet számítani.
Úgy tűnik, hogy a hiperglikémiára emlékeznek olyan szervek, mint a vese, a szem és a szív. Ennek bizonyítéka a nephropathia, a retinopathia és a perifériás neuropathia progressziójának változása az intenzíven kezelt és a gyengén kontrollált betegeknél. A metabolikus memóriát az epigenetika szabályozhatja. Az oxidatív stressz fontos szerepet játszhat a metabolikus memória megőrzésében is az alapvető lipidek, fehérjék és/vagy DNS módosítása vagy károsítása révén. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy cukorbetegeknél a hiszton-metil-transzferázok növekedése és a H3K9ME3 csökkenése vezet, ami kromatin-gátláshoz vezet. A cukorbetegség kialakulásában a vizsgálatok megmutatják a homocisztein szerepét is, amely a metilációs reakciók fenntartásáért felelős köztes termék a kritikus anyagcsere folyamatokban. Újrametilezhető metioninná, beépülhet a BIF szintetikus cisztein útvonalába, vagy felszabadulhat az extracelluláris környezetbe. A metionin közvetlenül befolyásolja az S-adenozil-metionint (SAM). A SAM egy olyan anyag, amely metilcsoportokat biztosít a DNS metilezéséhez.
Az elmúlt napokban a Michigani Genetikai Intézet kutatói beszámoltak azokról a módszerek kínálta lehetőségekről, amelyeket a DNS-molekula nem kódoló variánsainak kísérleti jegyzeteléséhez, oksági változatok jelöléséhez és a cukorbetegség patofiziológiájához való kapcsolásához használnak. A kromatin profilalkotási képességek, a tömeges párhuzamos szekvenálás, a nagy áteresztőképességű vizsgálatok és a CRISPR génszerkesztési technológiák figyelembe veszik a kontextus jelentőségét mind genetikailag (kísérő DNS-szekvenciaként), mind a környezetben (sejtállapotként vagy környezeti expozícióként). Az inzulinrezisztencia magában foglalja az aTFAM mitokondriális transzkripciós faktor mitokondriális transzkripciós faktor promóter-metilezésével történő epigenetikus kontrollt is, amely elengedhetetlen a mitokondriális DNS fenntartásához és serdülőknél kötődik az IR-hez (inzulinrezisztencia) - állítja egy 2011-es tanulmány.