Asztma a fenotípustól az endotípusig

Mi a fenotípus és az endotípus?

Fenotípus: egy szervezet látható szerkezeti és funkcionális jellemzői, genotípusa által meghatározott és a környezet által modulált 1 .

- - - egyesek stabilak, mások nem

Endotype: a betegség altípusa, funkcionálisan és patofiziológiailag meghatározva molekuláris mechanizmusok vagy a terápiára adott válasz alapján .

1.ábra . Asztma-modell 2. endotípusa .

Rövid történelmi áttekintés

A bronchiális asztma egy heterogén betegség, amely szindrómákból áll, valószínűleg különböző 3-6 alapmechanizmusokkal. Meg kell határozni azokat a betegcsoportokat (asztma fenotípusok), amelyek klinikai jellemzői, prognózisa és a terápiára adott válasz heterogén a különböző fenotípusok között, és homogén az egyes fenotípusokon belül 3 .

Az ókori görögök úgy vélték, hogy az asztma tüneteit szív- vagy hörgőbetegség okozza, és bevezették a szív asztma és a bronchiális asztma kifejezéseket. A "szív asztma" kifejezést később a bal szívelégtelenség és a tüdőödéma fiziológiai és kóros meghatározása váltotta fel. A „bronchiális asztmában” a definíciók a fiziológiai mérésekre és a klinikai tünetekre összpontosítanak (asztma testmozgás, súlyos asztma, éjszakai asztma, foglalkozási asztma stb.) 7. Az "asztma" és az "ízületi gyulladás" kifejezések között számos hasonlóság van. Ezek a kifejezések nem specifikusak, és az "ízületi duzzanat" vagy "reverzibilis hörgőelzáródás" alapján határozzák meg a betegséget. Szinte nem világos, mi a kiváltó oka 5. Ezt követően a reumatológiai közösség meghatározza az ízületi gyulladást osteoarthritisként, rheumatoid arthritisként és másként. Ezeknek az ízületi gyulladásoknak ma mindegyikét különféle betegségként azonosítják, eltérő biomarkerekkel és a terápiára adott reakcióval. A bronchiális asztma alcsoportjait és kezelésüket sokkal kisebb mértékben határozzák meg 5 .

Fenotípustól endotípusig

A fenotípusról az endotípusra való áttérés három legfontosabb iránya Wenzel szerint az 5:

1. Az asztma fenotípusainak meghatározása statisztikai módszerekkel (klaszteranalízis). A klaszteranalízis olyan módszerek összessége, amelyekkel meghatározhatók az egyének csoportjai a mérhető jellemzők alapján úgy, hogy csoportosítsák őket az egyes klaszterekben fennálló különbségek (vagy hasonlóságok) alapján. Az egy klaszterben lévő személyek erős kapcsolatokat mutatnak egymással és gyenge kapcsolatokat mutatnak más klaszterekből származó egyénekkel 12. Ennek a 2008 utáni statisztikai elemzésnek az felhasználásával az alábbi 5, 12-14 fenotípusokat vontuk le az asztma jellemzőiről (a betegség kezdete/év, atópia, fix hörgőelzáródás, éjszakai tünetek, neutrofilia, gyakori exacerbációk, arcüreg-gyulladás, periméteres tünetek).:

Korán megjelenő - atópiás/allergiás asztma
Késői megjelenés - eozinofil asztma
A testmozgás okozta asztma
Aspirin-érzékeny asztma
Késői megjelenés, elhízás

2. Omics megközelítés. Az Omics olyan gyűjtőfogalom, amely magában foglalja a biológiában az -omikával végződő irányokat, mint pl genomika, proteomika és metabolomika. Az Omics géneket, fehérjéket és metabolitokat vizsgál.

2009-ben Woodruff és munkatársai azonosították az „asztma molekuláris fenotípusait. A periosztin, a Septrin B2 és a CLCA1 expressziós szintjének klaszteranalízisével az asztmás betegek hámsejtjeiben a szerzők az asztma két altípusát azonosították, a Th2-High és a Th2 Low 15-et. A Th2-magas asztmát eozinofil gyulladás, Th2 citokin expresszió és a szubepiteliális bazális membrán megvastagodása jellemzi, míg a Th2 alacsony asztmában hiányzik az eozinofília és a subepithelialis fibrózis. Ezenkívül a Th2-magas asztma reagál az inhalációs kortikoszteroidokkal történő kezelésre, és a Th2-alacsony asztma nem reagál.

3. Célzott biológiai terápiák, és különösen annak megértése, hogy az immunterápiák hatékonyabbak bizonyos biológiai jellemzőkben, mint minden asztmás betegnél. Például a mepolizumab (anti-IL-5 monoklonális antitest) nem volt sikeres enyhe vagy közepesen súlyos asztmában szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, ha súlyos asztmában szenvedő betegeknél tartós eozinofil expresszió áll fenn, a Mepolizumab csökkenti a légúti és a vér eozinofiljeit, és csökkentheti az exacerbációkat. .

A fenotípusok és az endotípusok fogalmának átvételével az Európai Allergiai és Klinikai Immunológiai Akadémia, valamint az Amerikai Allergia-, Asztma- és Immunológiai Akadémia (PRACTICALL konszenzus) azt javasolta, hogy az asztma szindrómát 6 asztma endotípusra osztják fel, amelyek különböző mechanizmusokat képviselnek specifikus mechanizmusokkal 16:

1. A penicillin iránti érzékenység által okozott asztma:

Klinikai jellemzők: polipózis, gyakran súlyosabb asztma.
Biomarkerek: gyakran az eozinofilek megnövekednek, a vizeletben megnövekedett leukotriének vannak.
Tüdőfiziológia: válasz aszpirin provokációra.
Genetika: leukotriénhez kapcsolt génpolimorfizmus.
Szövettani kórkép: gyakran eozinofil.
Epidemiológia: késői megjelenés, súlyos betegség, rossz prognózis, prevalencia 2-5%.
Terápiás válasz: antileukotriénekre és különösen az 5-LO-gátlókra.
Valószínű mechanizmusok: valószínűleg eikozanoid kapcsolatos.

2. Allergiás bronchopulmonalis nyálkahártya

Klinikai jellemzők: súlyos, nyálkahártya-termelés felnőtteknél/hosszú ideig.
Biomarkerek: perifériás vér eozinofília, jelentősen megnövekedett IgE és specifikus IgE.
Tüdőfiziológia: kevésbé reverzibilis/fix hörgőelzáródás.
Genetika: HLA és ritkán CF variánsok.
Szövettani kórkép: bronchiectasis, eozinofilek és granulociták, bronchocentrikus granulomatosis.
Epidemiológia: hosszú időtartam/késői megjelenés/rossz prognózis.
Terápiás válasz: glükokortikoidok, gombaellenes szerek, esetleg omalizumab.
Feltételezett mechanizmusok: légúti gyarmatosítás.

3. Allergiás asztma (felnőttek)

Klinikai jellemzők: allergénnel járó tünetek/allergiás nátha.
Biomarkerek: pozitív bőrallergia tesztek, megnövekedett kilégzett nitrogén-oxid frakció (FeNO).
Tüdőfiziológia: specifikus allergiás hörgőgörcs.
Genetika: Th2 egy nukleotid polimorfizmusok.
Szövettani kórkép: eozinofilek, a szubepiteliális bazális membrán megvastagodása.
Epidemiológia: gyermekkorban jelentkezik, ekcéma története.
Terápiás válasz: glükokortikoidok és omalizumab, az IL-4/13 lehetséges gátlása.
Feltételezett mechanizmusok: domináns Th-2.