A prosztatarák modern fogalmai genetikai szempontból
Prof. Dr. Alekszandr Hinev, MD, egyetemi docens, Dr. Lyudmila Angelova, MD
Sebészeti Betegek Osztálya, Urológiai Klinika, Egyetemi Kórház "St. Marina ”, MU-Varna, Orvosi Genetikai Tanszék, Orvosi Genetikai Laboratórium, Egyetemi Kórház„ St. Marina ”, MU-Várna
A legfejlettebb, és egyre inkább a fejlődő országokban a prosztatarák (PC) a férfiak leggyakoribb rosszindulatú daganata, és a második leggyakoribb halálok a tüdőrák után [1,2]. A nyugati országokban a mikroszkóposan látható kóros rendellenességek kialakulásának életkori kockázata 30%. Boncolási tanulmányok azt mutatják, hogy a PC-nél ez az előfordulás 80 év feletti férfiaknál eléri a 80% -ot. Mivel azonban ezeknek a daganatoknak a nagy része lassan fejlődik, a klinikailag jelentős betegség kialakulásának kockázata körülbelül 8%, és a PC következtében a halálos kimenetel életének kockázata csak 3% [3]. .
A PC-hez kapcsolódó három fő statisztikailag szignifikáns kockázati tényező az életkor, az etnikum és a családi hajlam [3]. A PC-esetek több mint 75% -a 65 év feletti férfiaknál fordul elő. életkor [2]. Más tényezők, mint például a dohányzás, a csökkent fizikai aktivitás, az elhízás stb., Összefüggenek a halálos kimenetel fokozott kockázatával a PC miatt [5,6] .
A PC növekedése közvetlenül függ az androgénreceptortól (AR), amely egy ligandumfüggő transzkripciós faktor. Az androgénmegkötésre reagálva (a prosztata fő AR liganduma a dihidrotesztoszteron) az androgénreceptor szabályozza a PC-növekedés szempontjából fontos célgének/fehérjék expresszióját [7-9] .
A PC kezelése a PC malignitásának stádiumától és mértékétől függ [1,10]. A prosztatában elhelyezkedő PC műtéti úton eltávolítható vagy sugárterápiával kezelhető [1,11]. Tekintettel ennek a kezelésnek a lehetséges mellékhatásaira, valamint arra, hogy az alacsony fokú daganatok gyakran lassan növekednek, és soha nem válhatnak klinikailag szignifikánssá, sok beteg, különösen későbbi életkorban, inkább klinikai felügyelet alatt marad, mintsem radikális kezelésen esik át.
Mivel az androgének serkentik a PC növekedését, az antiandrogén hormonterápia a fő terápiás lehetőség azoknál a betegeknél, akiknél a tumor elhagyta a prosztata körvonalát [12]. .
Kétféle hormonális készítmény létezik [13,14]. Előbbiek blokkolják az androgének termelését a herék által az agyalapi mirigy elnyomásával. Ez a luteinizáló hormont (LHRH) felszabadító hormon analógok alkalmazásával érhető el. Az androgén szint kezdeti növekedéséhez vezetnek a testben; 2 héttel később azonban a keringő tesztoszteron kasztrációs szintre csökken a hipotalamusz-agyalapi mirigy tengelyének hiperstimulációjának eredményeként. Ezzel szemben az antiandrogének (pl. Bikalutamid és enzalutamid) önmagában nem csökkentik az androgénszintet - ehelyett közvetlenül az androgénreceptorra hatnak; velük való kapcsolatuk az AR inaktiválásához vezet, az összes függő folyamat későbbi gátlásával.
A két kezelési megközelítés alkalmazható vagy egymás után, mivel a másodikat az első meghibásodása után, vagy egyidejűleg - az ún. maximális androgén blokád. Bár ez a kezelés a betegek többségénél kezdeti sikerhez vezet, óhatatlanul, előbb-utóbb kudarcot vall, mivel a daganatok 1-3 év után rezisztenssé válnak a hormonterápiával szemben, és agresszív stádiumba kerülnek, amelyet kasztrálással szemben rezisztensnek neveznek. CRPC). Az elmúlt években számos új, a CRPC kezelésére használt gyógyszert fedeztek fel és vezettek be a klinikai gyakorlatba [15,16], de a CRPC-ben szenvedő betegek átlagos túlélése 2012-ben. csak 13,5 hónap volt [17]. Emiatt sürgős szükség van új terápiás stratégiákra a CRPC megelőzésére/kezelésére, valamint új eszközök és biomarkerek kifejlesztésére a betegek kezelésének optimalizálása érdekében. Az alább tárgyalt vizsgálatok genetikai információi fontos lépést jelentenek e cél elérése felé.
Teljes ekcéma szekvenálás (WES)
Az emberi genom körülbelül 3 × 109 bázispárból áll. Becslések szerint csak körülbelül 1% -uk (3 × 107 bázispár) kódoló szekvencia; becslések szerint azonban a különféle betegségeket okozó mutációk 85% -a a genom ezen kódoló régióiban található, az úgynevezett totális exomáknak [18,19]. Emiatt a legtöbb modern kutatás az exom jellemzésére összpontosít - kezdetben közvetetten, expressziós mikroanalízissel, újabban pedig a modern DNS-szekvenálási technológiákkal, az ún. teljes-exom szekvenálás (WES). A WES technológia a mutációk kimutatásához vezetett a sok betegségért felelős kódoló régiókban. Tisztán gyakorlati és gazdasági szempontból a WES alkalmasabb, mint az egész genom szekvenálása (WGS), bár nem használható fel a genom kódoló régióin kívüli genetikai rendellenességek azonosítására [20]. .
WES-ben a DNS-szekvenciákat csak az exomákból izolálják, és a talált variánsokat összehasonlítják egy kontroll populációs adatbázissal, amely olyan variánsokat tartalmaz, amelyek nem okozják a betegséget. A leggyakoribb változatok kiszűrése után az adatokat össze lehet hasonlítani a betegségben vagy a normális szövetekben nem szenvedő egyének exomáival annak érdekében, hogy azonosítsuk azokat a variánsokat, amelyek társulnak a betegséggel [21]. .
Az első exom szekvenálási vizsgálatot Ng et al. [22] Ebben a tanulmányban 12 Freeman-Sheldon szindrómában (FSS) szenvedő beteg exomáját szekvenálták. Korábbi beszámolók szerint [23] a vizsgálat mutációt mutatott ki az embrió miozin (MYH3) nehéz láncában a betegségben szenvedő betegeknél.
Ezt a tanulmányt követően a WES technológiát alkalmazó publikációk száma, valamint a vizsgált betegségek száma ugrásszerűen növekszik. Sőt, a ritka betegségek diagnosztizálásának sikeres aránya ezzel a technológiával már elérte a 25% -ot [24]. Világszerte számos klinikai laboratórium kínálja a WES-t költséghatékony eszközként a klinikai teszteléshez és diagnosztizáláshoz [25]. .
A WES-t előnyösen fixálatlan betegmintákból kivont DNS-sel hajtjuk végre. Menon és mtsai. WES segítségével összehasonlítva a frisset a formalin-fixált és a paraffinba ágyazott (FFPE) biopszia anyagával, ugyanazon betegtől [26]. A tanulmány kimutatta az egyes nukleotidvariációk nagyfokú átfedését a kétféle biopsziás anyagban, bizonyítva, hogy az FFPE biopsziás anyag hasonló vizsgálatokhoz használható. Ezek az adatok megerősítik Schweiger és munkatársai korábbi tanulmányait. és Kerick és mtsai. [27,28], és nagy jelentőséggel bírnak a PC-kutatásban, mivel támogatják a paraffinszekciókból származó DNS lehetséges alkalmazását (izolálás és WES-elemzés).