A GLP1 agonisták szerepe a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében
Ts. Totomirova, I. Daskalova, M. Arnaudova, M. Yoncheva
Klinika Endokrinológiai és Metabolikus Betegségek, Katonai Orvosi Akadémia, Szófia
A 2-es típusú cukorbetegségre az inzulinrezisztencia és az inzulinszekréció károsodása vezet, ami hiperglikémiához vezet. A betegség kezelésének meghatározása során azonban a glikémia szintjének csökkentése mellett jelentős kihívás a hipoglikémiás epizódok kialakulásának elkerülése.
A hipoglikémia következményei közé tartozik az eszméletvesztés, az agy károsodása, és haladéktalanul kezelhető, ha nem kezelik azonnal. A kezeléssel járó másik mellékhatás a súlygyarapodás, amely a legtöbb antidiabetikus gyógyszer esetében tapasztalható. A költség szintén fontos tényező az antidiabetikus gyógyszerek kiválasztásában.
A hiperglikémia időszakában a hasnyálmirigy béta sejtjeiben fokozódik a glükóz transzport, ami inzulin szekrécióhoz vezet. Kimutatták, hogy a tartósan gyenge kontroll csökkent béta sejtfunkcióhoz vezet, valószínűleg az inzulin gén expressziójának csökkenése és az inzulintermelés csökkenése következtében. A kontrollálatlan cukorbetegség végül komplikációkhoz vezethet, például mikrovaszkuláris betegségekhez (retinopathia, nephropathia és neuropathia), kardiovaszkuláris eseményekhez és magas vérnyomáshoz.
Az inzulin szekréciója két fázisban történik. Az első fázis étkezés után következik be, és az inzulin kb. 10 percig tartó azonnali növekedéseként nyilvánul meg. Ezt követi a második fázis, amelyben az inzulin lassabban, hosszabb idő alatt szabadul fel. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az első fázisban jelentősen csökkent az inzulinszekréció, ami valószínűleg megmagyarázza, hogy a betegek többségének az étkezés utáni glükózkoncentráció tartósan megemelkedik a viszonylag normális éhomi glükózszint ellenére. Az inzulinszekréció tartós hiperglikémiás stimulálása hosszan tartó béta-sejtek toxicitásához vezet, és végül hozzájárul az inzulinrezisztenciához. Minden olyan beavatkozás, amely korlátozza az inzulinszekréció normális első fázisát, nem pedig a második fázis, korrelál a jobb glükóz toleranciával.
A GLP-1 egy természetes úton kiválasztódó inkretin, amely felelős az inzulin felszabadításáért magas étkezés utáni glükózszintnél.
A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek gyengített inkretin-hatást mutatnak az aktív GLP-1 csökkent szintje miatt. A GLP-1 szabályozza a béta-sejt gének expresszióját azáltal, hogy gátolja a béta-sejt apoptózisát, megakadályozza a béta-sejt glikolipotoxicitását és javítja a béta-sejtek működését. A GLP-1 gátolja a glükagon felszabadulását és a máj glükóztermelését.
A GLP-1 csökkenti a gyomor kiürülésének és a savszekréció sebességét is, ezáltal csökkenti az étvágyat és hozzájárul a fogyáshoz. A GLP-1-et dipeptidil-peptidáz (DPP) -4 lebontja, ami rövidebb felezési időt eredményez. A DPP-4 inhibitorok kifejlesztése gátolja a GLP-1 lebomlását és terápiás hatást eredményez. Az inkretin hatásának javítása érdekében olyan GLP-1 receptor agonistákat fejlesztettek ki, amelyek szerkezetileg hasonlóak a természetes hormonhoz és hozzájárulnak a jótékony hatásokhoz, de strukturálisan különböznek a DPP-4 enzim általi lebontás megakadályozása érdekében [1]. .
A GLP-1 receptor agonisták értékes lehetőségek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében kiegészítő terápiaként vagy monoterápiaként. Megalapozott bizonyítékok támasztják alá a GLP-1 receptor agonisták alkalmazását, különösen túlsúlyos vagy elhízott betegeknél, akik szív- és érrendszeri betegségben vagy vesekárosodásban szenvednek, vagy nagy a hipoglikémia kockázata. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a GLP-1 receptor agonisták fölényben vannak más antidiabetikus gyógyszerekkel szemben a HbA1c csökkentésében, a vérnyomás csökkentésében és a fogyásban a hipoglikémia kockázata nélkül. A metformintól eltérően nincsenek ellenjavallatok a csoport használatára vesebetegségben. Annak ellenére, hogy az osztályba tartozó szerek között van néhány jelentős különbség, az egyes szerek hatékonysága általában összehasonlítható. A rendelkezésre álló GLP-1 receptor agonisták közötti választás valószínűleg a beteg preferenciáitól, a káros hatásokra adott választól és a költségektől függ.
Exenatid (Byetta) az exendin-4 szintetikus származéka (a gyík Gila szörny nyál váladékából izolálva), a természetes GLP1-vel 53% -os aminosav-homológiával. Az exenatid hasnyálmirigy-béta sejt agonistaként és rezisztens a DPP-4 hatásaival szemben, hosszabb ideig tart, mint a GLP-1, és az emelkedett vércukorszint jelentős csökkenését eredményezi. Kimutatták, hogy az exenatid stimulálja az inzulintermelést az emelkedett vércukorszintre reagálva, gátolja a glükagon felszabadulását lenyelés után, lassítja a gyomor kiürülésének sebességét, lassítja a tápanyagok felszívódásának sebességét és csökkenti az étvágyat.
Az exenatidról kimutatták, hogy a prekurzor sejtek elősegítik a béta-sejtek szaporodását és a szigeti sejtek neogenezisét. Az exenatidot injekcióként használják naponta kétszer, 5 mikrogramm, majd 5 vagy 10 mikrogramm. A farmakokinetika azt mutatta, hogy a plazma szintje a beadás után 2-3 órával éri el a csúcskoncentrációt, az adagolás után 6 órán keresztül marad kimutatható.
Az exenatidot az AMIGO I, II és III fázisú klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. Az exenatid csoport szignifikáns csökkenést mutatott az étkezés utáni vércukor- és HbA1c-koncentrációban a placebo csoporthoz képest. Az émelygés a leggyakoribb káros hatás.
Az AMIGO I-ben a hipoglikémia mértéke (beleértve a metforminnal kezelt betegeket is) hasonló volt az exenatid és a placebo csoport között. Az AMIGO III vizsgálatban, amely szulfonilureával és metforminnal kombinált terápiában részesülő betegeket vett be, a 10 mcg exenatidot kapó betegeknél megnőtt a hipoglikémia előfordulása (28% vs. 13% a placebo csoportban). A pulzus, a vérnyomás vagy az elektrokardiogram változását nem figyelték meg. A kortizolszint enyhe emelkedéséről számoltak be, normalizálódással a 28. napig.
Buse és mtsai. glargin inzulint kapó betegeknél napi kétszer 5 μg, 5 hétig, majd napi kétszer 10 μg placebóval hasonlították össze a placebót. A vizsgálat az exenatiddal végzett HbA1c 1,74% -os csökkenését mutatta. A hipoglikémia vagy a súlygyarapodás szignifikáns növekedését nem figyelték meg. Az AMIGO vizsgálatokhoz hasonlóan az exenatid többszörös hányingerrel (41% vs. 8%) és hányással (18% vs. 4%) társult a placebóval összehasonlítva [2,3] .