Kortikoszteroid terápia
Dr. Varbanova asszony
Gyermekgyógyászati Klinika, MHAT "St. Anna", MU-Varna, Várna
Az 1940-es évek felfedezése óta a kortikoszteroidok (CS) az egyik legelterjedtebb gyógyszer lett a különféle gyulladásos és autoimmun betegségek hatékony kezelésében. 1950-ben Kendall és Reichstein orvosi és élettani Nobel-díjat kapott a kortizol és az ACTH szintéziséért. A két esemény közötti időszakban intenzív laboratóriumi és klinikai vizsgálatokat végeznek hatékonyságuk igazolására. Az első Philip Hench a Mayo Klinikáról drámai terápiás hatást mutatott rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Csak 6 hónap később Boardley és mtsai. A John Hopkins Egyetem munkatársa az ACTH hasonló hatását állapította meg asztmás betegeknél. A megfigyelt mellékhatások új kutatásokat stimuláltak, és 1950-ben prednizont és prednizolont szintetizáltak. Azóta a mellékvese elégtelenség helyettesítő terápiája mellett (fiziológiás dózisokban) számos gyulladásos és immunbetegségben alkalmazzák a CS-t.
Ugyanakkor megkezdődött a CS bevezetése a gyermekgyógyászati gyakorlatban. 1951-ben a British Medical Journal 5 orális kortizonnal kezelt gyermeket ír le (hármat reumatoid artritiszben, egyet reumás carditisben és egyet nephrotikus szindrómában). Ugyanebben az évben a hat másik, nefrotikus szindrómában szenvedő gyermeknél tették közzé a hatást.
A súlyos gyulladásos betegségek leküzdésében elért látványos siker izgalmát beárnyékolják a CS kezelés mellékhatásai. Az 1960-as években elegendő információ gyűlt össze róluk, és kijózanító tendencia kezdődött a használatuk csökkentése érdekében, néha szélsőséges véleményekre jutva. Végül ez vezetett a különféle betegségek kezelési protokolljainak optimalizálásához, amely a mai napig tart.
A kortikoszteroidok (CK) fő hatása számos gyulladásos gén (citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos enzimek, receptorok és fehérjék kódolása) kizárása, amelyek aktiválódtak a gyulladásos folyamat során. Nagyobb koncentrációk esetén további hatással vannak a gyulladásgátló fehérjék szintézisére és posztgenomikus hatásra.
Élettani hatások. A CS számos élettani hatása összefügg számos szerv és rendszer szabályozó funkciójával. Ezeket a hatásokat nemcsak a helyettesítő terápiában alkalmazzák, ahol erre szükség van, hanem rendkívül sokféle betegség - allergiás, reumatológiai, vese-, dermatológiai, tüdő-, hematológiai, szemészeti, gyomor-bélrendszeri és még sok más - kezelésében is.
1. táblázat: A kortikoszteroidok élettani hatásai
Gyulladásos válasz és immunmoduláció. Az immunrendszerre irányuló kortikoszteroid hatás különböző egységekben megy végbe, és az immunválasz T helper 2 (Th2) eltérésével végződik. Az ezt követő gyulladáscsökkentő hatás a citokinek, például az IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, valamint a granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) növekedésével jár együtt. Indukálja a transzformáló növekedési faktor (TGFβ) szekrécióját is, amely csökkenti a limfociták aktiválódását és a T-sejtek proliferációját.
A CS gátolhatja a gyulladásgátló molekulákat: citokinek (IL2 és IL12), gamma interferon (INFγ) és tumor nekrózis faktor (TNFa), valamint adhéziós molekulák - lipokortin-1, vaszkuláris adhéziós molekulák (VCAM-1) és intercelluláris adhéziók); enzimek - indukálható nitrogén-oxid-szintáz (INOS), ciklooxigenáz (COX2) és foszfolipáz (PLA2).
A CS egyik fő mechanizmusa a gyulladásos folyamat modulálására a transzkripciós faktorok expressziójának szintjén hat, mint pl. nukleáris faktor kappa B (NFkB), NFkB inhibitor fehérje (IkB) és IkB protein kináz (IKK).
A CS nem genomikus hatásai a csökkent hisztamin hatás, a csökkent prosztaglandin szintézis (csökkent foszfolipáz A2) és a plazminogén aktiváció.
Ezek a hatások a CS-nek a biológiai membránok megerősítésére és stabilizálására kifejtett hatásának következményei. Két biológiai membrán különösen fontos a gyulladásos folyamatokban - sejtes és lizoszomális. A sejtmembránok stabilizálása gátolja az arachidonsav felszabadulását, valamint a prosztaglandinok és leukotriének termelését. A lizoszomális membránok stabilizálása gátolja a bradikinin, hisztamin, enzimek és egyéb anyagok felszabadulását a lizoszómákból. Csökkenti a kapilláris permeabilitást és a szöveti ödéma kialakulását, valamint olyan anyagokat, amelyek általában értágulatot és szöveti elváltozásokat okoznak.
A CS-k befolyásolják a leukocita szubpopulációk számát és megváltoztatják az arányt. Csökkenti a keringő limfociták, főleg a T-limfociták számát és azok proliferatív válaszát; a monociták száma jelentősen csökken. Csökkenti az eozinofilek és a bazofilek számát. A keringő neutrofilek fokozódnak, de csökkent szöveti migrációval és fagocita aktivitással. Csökkent antitest szekréció és néhány komplement faktor (C3 és B faktor). Csökkentse a fibroblasztok szaporodását és a kollagénképződést.
Farmakológiai szempontok. Az első szintetikus kortikoszteroidok (kortizol és ACTH) káros mellékhatásai az 1950-es években új gyógyszerek, például prednizon és prednizolon előállításához vezettek. A szintetikus szteroidok későbbi strukturális módosításai hozzájárulnak a hatékonyság javításához és a hatás meghosszabbításához (2. táblázat), a különböző affinitás és a glükokortikoid receptor (GR) kötődési idejéhez.