Incretinek a gasztroenterológus szemével Incretinek, mozgékonyság, súlykontroll,
Dr. Antonia Atanasova, egyetemi docens
MU Varna, Gasztroenterológiai Klinika, MHAT "St. Marina ”, Várna
A glükózfüggő inzulinotróp polipeptid-GIP és a glükagonszerű peptid-1 GLP-1 bélszekrécióját, az úgynevezett inkretineket, egyre inkább használják a klinikai gyakorlatban. Figyelembe vesszük az inkretinek hatását a gyomor-bél traktus szekréciójára és mozgékonyságára, az alkoholmentes steatohepatitis patogenezisére és evolúciójára, a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulására, valamint a hasnyálmirigy-rák kialakulásának potenciális gyanújára a GL-receptor agonistákkal végzett kezelés során. 1 (GLP-1RA) és dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok (DPP-IV-I).
Kulcsszavak: inkretinek, függő inzulininotróp polipeptid-GIP és glükagon, például peptid-1 GLP-1, mozgékonyság, súlykontroll, hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigyrák
A múlt század elején felfedezték a belek által kiválasztott anyagokat, amelyek stimulálják az inzulin szekrécióját a hasnyálmirigy β-sejtjei által. 1979-ben Worner Ceutzfelt professzor tisztázta hatásukat és inkretineknek nevezte őket (bélszekréciót stimuláló inzulin).
Ez két hormon: glükózfüggő inzulininotróp polipeptid-GIP, amelyet a duodenum és a proximális jejunum enteroendokrin K-sejtjei szekretálnak, és glükagon, például peptid-1 GLP-1, amelyet a disztális ileum L-sejtjei szekretálnak és kettőspont.
A GIP egy aktív polipeptid, amely 42 aminosavból áll és 4984 Da molekulatömegű. A GLP-1-et 37 aminosavból álló inaktív polipeptidként állítják elő 3298 Da molekulatömeggel. Az N-végből 6 aminosav hasítása eredményezi az aktív - GLP-1 formát. Az éhomi állapotban mindkét hormon plazmakoncentrációja alacsony (5-10 pmol/l), étkezés után 5-15 perccel növekszik 15-50 pmol/L koncentrációban. A GIP és a GLP-1 kiválasztódik a tápanyagok (szénhidrátok, fehérjék, zsírok) bevitelére reagálva [13]. Ez a két hormon, amelyek a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-IV-I) enzim hatására keringenek a plazmában, gyorsan inaktiválódnak és vesetisztításon mennek keresztül. Az inkretinek rövid felezési ideje ellenére sok szervet és rendszert érintenek.
Az inkretinek inzulin- és glükagonszekrécióra gyakorolt hatását széles körben megvitatják és jól ismerik.
Kevésbé ismertek és még mindig homályosak a hiányosan megértett mechanizmus miatt az inkretinek hatása a gyomor-bél szekréciójára és mozgékonyságára, az alkoholmentes steatohepatitis patogenezisére és evolúciójára, az akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulására, valamint a hasnyálmirigy-karcinóma kialakulásának potenciális kételyeire. kezelés GLP-1 receptor agonistákkal (GLP-1RA) és dipeptidilpeptidáz-4 inhibitorokkal (DPP-IV-I).
1. táblázat: A klinikai gyakorlatban alkalmazott inkretinek típusai (az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta)
Glükagonszerű peptid-1 peptid agonisták
Byetta®, 2005 óta jóváhagyva
2010 óta jóváhagyott Victoza®
Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok, DPP 4 inhibitorok ("gliptin" utótag)
A Januvia, a Merck & Co., az FDA 2006-ban jóváhagyta
A Galvus, a Novartis, az Európai Gyógyszerügynökség 2007-ben jóváhagyta
Az Onglyza, a Bristol-Myers Squibb és az AstraZeneca, az FDA 2009-ben jóváhagyta
Tradjenta®, Eli Lily Co és Boehringer Ingelheim; jóváhagyva 2011-ben
Készítette: Phenomix Corporation
Nesina, a Takeda Pharmaceutical Co., 2013-ban jóváhagyva
Készítette: LG Life Sciences
Fluor-szitagliptin analóg
(Merck Research Laboratories, West Point, PA, 2015)
Az inkretinek hatásai, amelyek mechanizmusa továbbra sem tisztázott.
Gyomormotilitás, táplálkozás, étvágy- és testsúlykontroll, valamint az inkretinek hatása. A GLP-1 és a GLP-1RA gátolja az élelmiszer által stimulált sósav szekréciót, és dózisfüggő mechanizmussal késlelteti a gyomor kiürülését. A gyomormotilitás ezen változása az étkezés utáni glükóz- és inzulincsúcsok csökkenéséhez vezet, és ezáltal javítja a diabetes mellitus kontrollját [4]. A gyomor-bél traktus pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Javasolták a GLP-1RA közvetlen hatását a parietális sejtek GLP-1 receptorain és/vagy közvetett vagális mechanizmust. Van egy ún. "ileális fék" szindróma - olyan tápanyagok, amelyek eljutnak a vékonybél (ileum) disztális részeihez, negatívan befolyásolják a gyomor-bél traktus (gyomor) proximális részeinek motilitását és csökkentik az emésztőrendszer enzimek szekrécióját [4,11] . Valószínűleg fiziológiai körülmények között így korrigálják a belek felszívóképességét. 2-es típusú cukorbetegségben a GLP-1 gasztrointesztinális motilitásra gyakorolt gátló hatása elsősorban csökkenti a vércukorszint étkezés utáni emelkedését.
Kiderült, hogy a GLP-1 csökkenti a táplálékfelvételt is, növelve a jóllakottságot. Rágcsálókon végzett kísérleti vizsgálatok során a GLP-1 intracerebroventrikuláris beadása az élelmiszer-bevitel és a fogyás jelentős csökkenését eredményezte [11]. Csak a GLP-1 receptor agonisták késleltetik a gyomor ürülését, a DPP-IV inhibitorok azonban nem.