I - PDF ingyenes letöltés

Vegyészmérnöki és Kohászati Egyetem SZERVES SZINTÉZIS ÉS TÜZELŐANYAGOK KARA Eng. Stefan Marchev Dimov TERVEZÉSI STRUKTURÁLIS TANULMÁNYOK ÉS A heteroarilcsoport biológiai aktivitása TIENOPIRIMIDINONI A B T O R E F E R A TUDOMÁNYOS TUDOMÁNY. Gyógyszertár (Gyógyszerkémia) Témavezetők: Tudományos zsűri: doc. Dr. Anelia Mavrova prof. Dr. Vladimir Bozhinov 1. Prof. Dr. Emilia Naidenova elnök, lektor 2. Prof. Dr. Georgi Momekov - lektor 3. Assoc. Dr. Anelia Mavrova 4. Assoc. Prof. Dr. Elena Stanoeva 5. Assoc. Prof. Dr. Rositsa Nikolova Sofia, 2017

A disszertáció 157 oldalon íródott, 67 ábrát, 52 diagramot és 8 táblázatot tartalmaz. 360 irodalmi forrás szerepel. A bemutatott szakdolgozatot megvitatták és védekezésre elfogadták a Szerves szintézis és üzemanyagok osztályának tudományos egységének kibővített, szakosodott tudományos tanácsának 2017. március 7-én tartott ülésén. A dolgozat nyilvános védését 25.07-én tartják. .2017-ig 11:00 óráig az UCTM A épületének 424. csarnokában. Az anyagok elérhetők az érdeklődők számára az UCTM weboldalán és a Tudományos Tevékenységek Osztályán, az UCTM A épületének 406. termében, 4. emeleten.

RÖVIDÍTÉSEK RÖVIDÍTÉSEK TFA trifluor-ecetsav MTS 3- (4,5-dimetil-tiazol-2-il) -5- (3-karboxi-metoxi-fenil) -2- (4-szulfofenil) -2H-tetrazóliumsó TBAB tetra-n-butil-ammónium-bromid a dezoxiribunukleáz mennyisége 1 szükséges ahhoz, hogy 1 mg/ml A260 (lazac sperma) abszorpciója 0,001 percenként növekedjen 260 nm hullámhosszon (λ), 25 ° C-on és pH 5,0-nél erősen polimerizált DNS-t tartalmazva. aminometán-hidroklorid ESIPT (gerjesztett állapotú intramolekuláris protontranszfer) (Önkényes egység) relatív mértékegység, amely szemlélteti az anyag intenzitásának (vagy más változójának) és egy előre meghatározott referenciaérték (I/I 0) DFT (sűrűség funkcionális elmélete) elektronikus sűrűség elméletének mennyiségi arányát PDB (Protein Data Bank) fehérje adatbázis MOE (Molecular Operating Environment) szoftvercsomag programok, amelyek vizualizációt, szimulációt és gyógyszertervezést végeznek homológ modellezéssel, molekuláris adatbázis felhasználásával. A DFG (Asp-Phe-Gly) aszparagin-fenilalanin-glicin aminosav maradék, amely a kináz család legtöbb fehérjében megtalálható és az enzim aktív helyén található. 4

TARTALOMJEGYZÉK 5. SAR-elemzések. 47 6. Molekuláris számítások. 52 7. Molekuláris dokkolás. 54 KÖVETKEZTETÉSEK 59 59 ALAPELVEK 62 IRODALOM ÉS FORRÁSOK I. 63 8

CÉL ÉS CÉLKITŰZÉSEK 9. Néhány kísérletileg tesztelt vegyület elméleti SAR vizsgálata, valamint a legígéretesebb rákellenes tieno [2,3-d] pirimidinek dokkolási vizsgálata. Az összes elvégzett szintézis általános reakcióvázlatát az 1. reakcióvázlat mutatja be. 1 10. reakcióvázlat

Molekuláris dokkolás 1UWJ [10]). Az inhibitorok úgy vannak dokkolva, hogy a MO5 szoftver segítségével a V599E B-Raf aktivációs szegmensének és P-láncának által kialakított legbelső zsebben helyezkednek el [11]. A ligandum előállításának konformációs keresését a LowModelMD módszerrel végeztük, amely molekuláris dinamikai zavarokat hajt végre alacsony frekvenciájú rezgési rezsimekkel együtt 7 kcal/mol energiaintervallummal és legfeljebb 1000 konformációs kényszerrel. A konformereket a tájolás módjának megfelelően helyezzük el. a kiválasztott farmakoforák alfa háromszögben vannak. A dokkolási konformáció megállapításához az MMFF94x erőtérrel számított ΔG (Gibbs energia) paramétert használtuk. A beépített modellek 3D-s ábráinak megjelenítéséhez VMD grafikus szoftvert [12] használtak. 16.

2-szubsztituált tieno [2,3-d] pirimidin-4-on (6-21) származékok szintézise 6 óra alatt. Lehűtés után az oldatot 10% (v/v) vizes NH40H-oldattal semlegesítettük, így kaptuk a célterméket. R vegyület hozama R vegyület hozama R 6 73 13 85 7 57 14 92 8 74 15 50 9 57 16 64 10 66 17 93 11 93 18 88 12 70 19 * - 3. ábra 5,6,7,8-tetrahidrotieno [2 szintézise, 3-d] pirimidin-4-onok; * nem előállított termék A 7. és 14. vegyület előállításához maguk a nitrilek, többszörös feleslegben, oldószerként szolgálnak. A folyamat végén az RCN maradékot vákuumban ledesztilláljuk a kicsapódáshoz. Az acetonitril alkalmazásakor a csapadékot vízben oldjuk, semlegesítjük és szűrjük. Hatékony időmegtakarítási módszert fejlesztettek ki a ciklokondenzációs reakcióhoz száraz hidrogén-kloriddal történő fújással a reaktorok soros összekapcsolásával (Error! Referencia forrás nem található.). Ily módon a reakciót két reaktorban hajtják végre egyidejűleg, és azt tapasztalták, hogy ez nem vezet az első és a második reaktor hozamának csökkenéséhez. 18.

A 4-amino-tieno [2,3-d] pirimidin (22 46) 2-szubsztituált származékainak c-ik C-ik szintézise R1 R 2 R 3 hozam R 1 R 2 R 3 22 41 - (CH 2) ) 4-33 45 - (CH 2) 4-23 27 Me COOEt 34 56 Me COOEt 24 52 - (CH 2) 4-35 81 - (CH 2) 4-25 18 Me COOEt 36 73 Me COOEt 26 - - ( CH 2) 4-37 37 - (CH 2) 4-27 31 Me COOEt 38 16 Me COOEt 28 40 - (CH 2) 4-29 43 - (CH 2) 4-30 40 Me COOEt 39 51 - (CH 2 )) 4-40 27 Me COOEt 41 48 - (CH 2) 4-31 * - - (CH 2) 4-42 57 - (CH 2) 4-32 39 Me COOEt 43 8 Me COOEt 6. reakcióvázlat Szintézis reakciómechanizmusa 4-amino-tienopirimidinek [16] (fent); A szintetizált vegyületeknek megfelelő szubsztituensek (alább); * nem kapott termék 44 20 - (CH2) 4-45 9 Me COOEt 20