Az autoimmun betegségek célzott terápiái felé Bulgarian Science and Medicine
Az immunrendszer megtanítása a test saját szöveteinek megtámadására javítaná az autoimmun betegségben szenvedő betegek állapotát, de a klinikai előrehaladás korlátozott.
Ehrlich Pál (1854-1915). Hitel: Wellcome images (CC BY 4.0)
A történelem gyakran megismétli önmagát. Több mint 100 évvel ezelőtt a világ egyik legfontosabb immunológusa, a Nobel-díjas Paul Ehrlich kételkedett az autoimmunitás létezésében, amelyben az immunrendszer támadni kezdi az egészséges szöveteket. Ha egy lidércnyomásos forgatókönyvet képzel el, amelyben a test maga ellen fordul, Ehrlich úgy véli, hogy ez nagyon valószínűtlen. Szkepticizmusa ezzel a jelenséggel kapcsolatban, amelyet "horror autotoxicusnak" hívott (szó szerint - "az önmérgezés réme"), fél évszázaddal késleltette ennek a koncepciónak az elfogadását, annak ellenére, hogy az őrült immunrendszer meggyőző klinikai példái.
Különleges ajánlat:
Egy évszázados kutatás után a tudósok úgy vélik, hogy az autoimmunitás valóban létezik, és ennek következményei pusztítóak. Több mint 20 autoimmun betegséget azonosítottak; a test minden szervét és Észak-Amerikában és Európában mintegy 50 millió embert érintenek. De a szakterület kutatói ismét szembesülnek az ellenállással - ezúttal a gyógyszeripar részéről, amely utálja azt az elképzelést, hogy célzottabb megközelítésbe fektessenek be e betegek kezelésébe.
Az autoimmun betegségek többségét a szervezet egy speciális rendszerének támadása jellemzi: az agy és a gerincvelő sclerosis multiplexben gyullad, az ízületek rheumatoid arthritisben degenerálódnak, a belek pedig Crohn-betegségben és fekélyes vastagbélgyulladásban szenvednek. Bizonyos esetekben az autoimmun betegség csak egy adott sejttípust vagy szervet érint. 1-es típusú cukorbetegségben a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteiben található inzulintermelő béta-sejtek megsemmisülnek vagy súlyosan károsodnak. Az autoimmun válasz ezen sajátossága a specifikus belső antigénekkel szembeni immunreakció eredménye. Ha a kutatók képesek azonosítani és megcélozni ezeket az antigéneket, elméletileg kidolgozhatnak olyan kezeléseket, amelyek "a betegség szívébe ütköznek".
Langerhans-sziget medvével. Inzulin - vörös; sejtmagok - kék. Hitel: Jakob Suckale (CC BY-SA 3.0)
De ez az antigénspecifikus terápiának nevezett megközelítés még mindig nem elég népszerű. A probléma része, hogy sok autoimmun betegség esetén csak nem tudjuk pontosan, mely antigéneket ismeri fel és támadja meg az immunrendszer. Noha a kutatók több autoimmun betegség esetén is azonosították ezeket a molekulákat, a gyógyszeripar vonakodik az antigénspecifikus terápiákba történő befektetésektől. Eddig senki sem volt sikeres ezzel a megközelítéssel, ezért az ilyen kísérleteket az ipar "meg nem erősítettnek" tartja. A gyógyszeripar támogatásának hiánya viszont lelassítja e célzott terápiák validálásának (megerősítésének) folyamatát. Az antigénspecifikus terápiákat embernél ritkán tesztelték, és a sclerosis multiplex elleni antigénspecifikus terápiákat tesztelő klinikai vizsgálatok kudarcai, amelyekben még nincs meggyőző ismeretünk arról, hogy melyek a betegség kialakulásának legfontosabb antigénjei, még inkább árnyék arra, hogy képesek vagyunk az autoimmun betegség gyökerét megcélozni.
Az imatinib szerkezete. Hitel: Brenton (CC BY-SA 1.0)
Ez a gondolkodásmód gátolja az autoimmun betegségek gyógyszerek hatékony kifejlesztését, összehasonlítva számos más rendellenesség terápiás fejlődésével, amelyekben a kezelési standardok magukban foglalják a patogenezis specifikus mediátorainak támadását. Például az allergia területén az adott allergénnel szembeni immun deszenzibilizáció elfogadott orvosi gyakorlat. Még olyan összetett betegségek esetén is, mint bizonyos rákos megbetegedések, a kutatók sikeresen célozták meg a rákos sejtek gyors növekedésének okát. Az imatinib (Gleevec) kísérleti gyógyszer. A krónikus mielogén leukémiát közvetlenül a halálos rákot okozó mutáció pontján támadja meg.
Az ilyen célzott terapeutákat úgy lehet tekinteni, amit Ehrlich "varázslövedékeknek" nevez. Nincs ilyen varázslatos golyónk az autoimmun betegségek ellen. A betegséget okozó alapvető immunutakat kizáró terápia kidolgozása messze elmarad a normál immunválasz létfontosságú elemeit megtámadó egyéb megközelítésektől. Valójában nincsenek olyan terápiák a piacon, amelyek célja a betegség hátterében álló immunválaszok blokkolása, és csak kevesen (az 1-es típusú cukorbetegség esetén) tudtak áttérni a klinikai vizsgálatok korai szakaszára.
Cukorbetegség
Az 1-es típusú cukorbetegség egy jelentős autoimmun betegség, amely készen áll arra, hogy varázslatos golyóval támadja meg. Jelenleg a kezelés fenntartásának egyetlen módja az inzulin - egy peptid hormon, amelynek szerepe a glükóz homeosztázisának (egyensúlyának fenntartása), és amelyet egy évszázaddal ezelőtt fedeztek fel. Noha megmenti a betegségben szenvedők életét, az inzulin nem akadályozza meg a betegség hosszú távú és alattomos vonatkozásait, például a szívinfarktust, agyvérzést, a neuropátiát, a vese szövődményeit és a retina betegségeit. De a széles körben elterjedt betegség hátterében álló immunválaszok jól jellemezhetők: mind az antitestek, mind a citotoxikus gyilkos T-sejtek olyan molekulákat támadnak meg, amelyeket csak azok a hasnyálmirigy-béta-sejtek termelnek, amelyekben az inzulin normálisan szintetizálódik. Két kutatócsoport frontálisan támadja ezeket az abnormális immunválaszokat, ígéretes eredményekkel a klinikai vizsgálatok korai szakaszában.
A proinzulin molekula nyírásának két biokémiai útja az inzulinhoz és a C-peptidhez.
Az 1-es típusú cukorbetegség kezelésére célzott egyik béta-sejt antigén (úgynevezett autoantigén) a proinzulin, az inzulin polipeptid prekurzora (prekurzora). Egy 2004-es tanulmányban a kutatók a születésük kezdetétől fogva követték nyomon a gyermekek állapotát, és megállapították, hogy a proinsulin iránt nagy affinitású antitestek megjelenése összefüggésben van az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásával. Annak érdekében, hogy a betegek toleránsak legyenek a saját proinzulinuk ellen, és elnyomják a nem megfelelő immunválaszt létrehozott egy plazmid DNS-t (egy kis kör alakú DNS-molekula, amely bizonyos géneket hordoz), amely a proinzulint kódolja. A plazmid gerincében lévő nem kódoló DNS természetes hexanukleotid motívumokat tartalmaz, amelyek stimulálják az immunitást, és ezeket CpG szekvenciának nevezik. A kutatók a CpG szekvenciákat egy szuppresszív hexanukleotid szekvencia mellé, az úgynevezett GpG szekvenciának helyezték el, amelyről ismert, hogy elnyomja az immunválaszt. Az intront is beépítik a plazmidba, hogy növeljék a proinsulin expresszióját (termelését), miután a plazmidot izomba injektálták.