A gyógyszerek mérgező májkárosodása
Dr. D. Lyubomirova, Assoc. Prof. Dr. I. Marinova
A gyógyszer okozta hepatotoxicitás (DILI) a májkárosodás gyakori oka. A leggyakoribb klinikai megnyilvánulás az akut májgyulladás kolesztázissal vagy anélkül. A DILI patogenezise magában a gyógyszert vagy annak metabolitjait érinti, amelyek közvetlenül megzavarják a hepatocita biokémiai reakcióit vagy immunválaszt váltanak ki. A genetikai és környezeti tényezők is hatással vannak [1-6]. Ez a cikk áttekintést nyújt a gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásért felelős patogenetikai mechanizmusok modern koncepcióiról, valamint ugyanezen klinikai megnyilvánulások jellemzőiről.
A gyógyszerekkel összefüggő hepatotoxicitás a májkárosodás, amely a gyógyszerek expozíciójának következtében károsodott májfunkcióval jár.
Járványtan
Bár a kábítószerrel összefüggő hepatotoxicitás nem gyakori - sok gyógyszer esetében a jelentett incidencia 1: 10 000 és 1: 100 000 között van, a DILI az akut májelégtelenség vezető oka Nyugat-Európában és az Egyesült Államokban [1,4]. A tényleges gyakoriság sokkal magasabb lehet az összes eset jelentésének elmulasztása, a diagnózis nehézségei vagy a kitett személyek monitorozásának hiányosságai miatt.
Az Egyesült Államokban a gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitás az akut májelégtelenség vezető oka a májtranszplantált betegeknél - különösen azoknál a betegeknél, akiknél az acetaminofen véletlen vagy szándékos túladagolása történt.
Tekintettel a gyógyszeres eredetű hepatotoxicitás alacsony előfordulási gyakoriságára, ez utóbbi nem fordulhat elő egy klinikai vizsgálat során, amelyet általában több ezer résztvevő végez. A gyógyszer jóváhagyása után azonban a betegek nagy része ki van téve, és ritka toxikus hatások léphetnek fel.
Patogenezis
A DILI kétféle típusban fut [1,2,8]:
1. A kiszámítható reakciók általában dózisfüggők, nagy gyakorisággal. A legtöbb betegnél előfordulnak, akik valamilyen toxicitási küszöb elérése után hamarosan ki vannak téve. Az acetaminofen kiszámítható hepatotoxin, valamint olyan vegyi anyagok, mint a szén-tetraklorid, a foszfor és a kloroform, amelyeket már nem használnak gyógyszerként.
2. Az idioszinkráziával kapcsolatos kiszámíthatatlan hepatotoxikus reakciók gyakorisága alacsony. Dózisfüggetlenek, és eltérő késési periódusuk van, néhány naptól 12 hónapig terjed.
A patogenetikai mechanizmusok főleg három típusúak [2]:
1. Közvetlen: A gyógyszerek és metabolitjaik olyan kémiai anyagok vagy szabad gyökök, amelyek különféle kémiai reakciókon mennek keresztül vagy mennek keresztül, csökkentve a redukált glutation mennyiségét, kovalensen kötődnek a fehérjékhez, lipidekhez és nukleinsavakhoz, vagy a fentiek mindegyikének peroxidációját indukálják.
2. Közvetett: a sejt organellájának működését befolyásolja a szignál kinázok, transzkripciós faktorok vagy gén expressziós profilok aktiválása vagy gátlása.
Az eredmény mindkét esetben intracelluláris stressz, amely apoptózissal (a sejtmag zsugorodása és dezorganizálódása) vagy nekrózissal (a hepatocyta duzzanata és lízise) keresztül sejthalálhoz vezet.
3. Immunmediált, gyógyszer által kiváltott hepatitis - a citokinek által kiváltott hepatotoxicitás, amelyet a máj-specifikus citokinek iránti érzékenység okoz. Klinikailag ez a típusú DILI lázzal, eozinofíliával vagy más allergiás reakciókkal jár, amelyek megkülönböztetik a nem immunizált gyógyszerek által kiváltott hepatitistől.
Májkárosodás modelljei a DILI-ben [1]
1989-ben 12 európai és amerikai szakértő konszenzussal határozta meg a májkárosodást, mint a normál szérum ALT és/vagy konjugált bilirubinszint felső határának kétszeresének növekedését, vagy az AST, AF és az összes bilirubin szint együttes növekedését, mint pl. mivel ezen mutatók közül legalább az egyik értéke kétszer meghaladja a norma felső határát [1]. A májkárosodás klinikai modelljeit a következők jellemzik: